Arrêté du 18 décembre 1997
modifiant les bonnes pratiques de fabrication

NOR : MESP9724026A

(Journal officiel du 7 janvier 1997)

Le secrétaire d'Etat à la santé,
Vu le code de la santé publique et notamment les articles L. 511-2 et L. 596 ;
Vu l'arrêté du 10 mai 1995 relatif aux bonnes pratiques de fabrication,

Arrête :

Article 1er

A l'article 1er de l'arrêté du 10 mai 1995 susvisé, les mots : « L. 600 » sont remplacés par les mots : « L. 511-2 ».

Article 2

Les dispositions figurant au point 1, intitulé « Fabrication des médicaments stériles », des lignes directrices particulières décrites en annexe de l'arrêté du 10 mai 1995 susvisé sont remplacées par les dispositions figurant en annexe du présent arrêté.

Article 3

Le Directeur général de de la santé et le Directeur général de l'Agence du médicament sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l'exécution du présent arrêté qui sera publié au Journal officiel de la République française.
Fait à Paris, le 18 décembre 1997.

Bernard Kouchner
ANNEXE
(Texte non paru au Journal officiel)
1. - Fabrication des médicaments stériles
Principe

La fabrication des médicaments stériles impose des exigences particulières en vue de réduire les risques de contamination microbienne, particulaire et pyrogène. La qualité dépend dans une grande mesure du savoir-faire, de la formation et du comportement du personnel impliqué. L'assurance de la qualité revêt ici une importance particulière et ce type de fabrication doit suivre scrupuleusement des méthodes de fabrication et des procédures soigneusement mises au point. La garantie de la stérilité et des autres aspects qualitatifs des médicaments ne doit pas dépendre uniquement de tests réalisés en fin de chaîne de production ou sur les produits finis.
Note : le présent guide ne contient pas les méthodes détaillées permettant de déterminer la propreté microbiologique et particulaire de l'air, des surfaces, etc. Il renvoie pour cela à d'autres ouvrages tels que les recueils de normes CEN/ISO.

Généralités

1. La fabrication des médicaments stériles doit s'effectuer dans des zones d'atmosphère contrôlée ; l'entrée dans ces zones doit se faire par des sas réservés au personnel et/ou au matériel et aux substances. Les zones d'atmosphère contrôlée doivent être maintenues à un niveau de propreté approprié et elles doivent être alimentées en air filtré sur des filtres d'efficacité correspondant au niveau de propreté requis.
2. Les différentes opérations de préparation des accessoires, de préparation du produit et de remplissage doivent être effectuées dans des locaux séparés au sein de la zone d'atmosphère contrôlée. Les opérations de fabrication sont divisées en deux catégories : premièrement, celles où la préparation est stérilisée dans son récipient final et, deuxièmement, celles qui doivent être menées de façon aseptique à certaines ou à toutes les étapes de la fabrication.
3. Les zones d'atmosphère contrôlée destinées à la fabrication des produits stériles sont classées selon les qualités requises pour leur environnement. Chaque opération de fabrication requiert un niveau approprié de propreté de l'environnement en activité de façon à réduire le risque de contamination particulaire ou microbienne des produits ou des substances manipulés. Afin de satisfaire aux conditions requises « en activité », ces zones doivent être conçues de manière à atteindre des niveaux définis de propreté de l'air « au repos ». On entend par « au repos », la situation où l'installation avec le matériel de production en place est achevée et opérationnelle, sans que les opérateurs soient à leur poste. On entend par « en activité », la situation où les installations fonctionnent selon le mode opératoire défini et en présence du nombre prévu de personnes.
Aux fins de la fabrication de médicaments stériles, on distingue ordinairement quatre classes de zones d'atmosphère contrôlée :
Classe A : les points où sont réalisées des opérations à haut risque, tels que le point de remplissage, les emplacements des bols vibrants de bouchons, les ampoules et flacons ouverts ou les points de raccordements aseptiques. Les postes de travail sous flux d'air laminaire satisfont normalement aux conditions requises pour ce type d'opérations. Les systèmes de flux d'air laminaire doivent délivrer de l'air circulant à une vitesse homogène de 0,45m/s +/- 20 % (valeur guide) au niveau du poste de travail.
Classe B : dans le cas d'opérations de préparation et de remplissage aseptiques, environnement immédiat d'une zone de travail de classe A.
Classes C et D : zones à atmosphère contrôlée destinées aux étapes moins critiques de la fabrication des médicaments stériles.
Le tableau ci-dessous classifie les différentes zones en fonction des caractéristiques des particules présentes dans l'atmosphère :

Isotechnie

7. Le recours à l'isotechnie en vue de diminuer les interventions humaines dans les zones de travail peut réduire sensiblement le risque de contamination microbiologique, dû à l'environnement, des produits fabriqués de façon aseptique. Les isolateurs et les dispositifs de transfert peuvent être de conceptions très variées. L'isolateur et le local dans lequel il se trouve doivent être conçus de manière que les conditions requises en ce qui concerne la qualité de l'air de chacune des zones puissent être satisfaites. Les isolateurs sont construits à partir de matériaux divers plus ou moins sujets à la perforation et aux fuites. Les dispositifs de transfert peuvent varier d'une porte simple ou double à des systèmes entièrement hermétiques intégrant des techniques de stérilisation.
Le transfert de substances vers l'intérieur et vers l'extérieur de l'isolateur est l'une des plus importantes sources potentielles de contamination. D'une manière générale, les manipulations à haut risque se déroulent à l'intérieur de l'isolateur, bien qu'il soit admis que les postes de travail de ces dispositifs ne soient pas toujours sous flux d'air laminaire. La qualité de l'air requise dans le local dépend de la conception et de l'utilisation de l'isolateur. Celle-ci devrait être contrôlée et correspondre au moins à la classe D en cas de fabrication aseptique.
8. Les isolateurs ne doivent être installés qu'après une validation appropriée. Cette validation doit tenir compte de tous les facteurs critiques que comporte cette technologie, et notamment la qualité de l'air à l'intérieur et à l'extérieur (local) de l'isolateur, la stérilisation du système, le procédé de transfert et l'intégrité de l'isolateur.
9. Une surveillance en routine doit être effectuée et comprendre des essais de fuite sur l'isolateur et sur les gants de manipulation.

Technologie de formage/remplissage/scellage

10. Les unités de formage/remplissage/scellage sont des machines spécifiquement conçues pour façonner des récipients à partir de granulés thermoplastiques, les remplir, puis les sceller, en une chaîne continue et automatisée d'opérations. Une unité de formage/remplissage/scellage pour la production aseptique équipée d'une douche d'air efficace de classe A peut être installée dans un local de classe C au moins, pour autant que des vêtements de protection de classe A/B soient utilisés. « Au repos », le local doit se conformer aux limites microbiologiques et particulaires et, « en activité », aux limites microbiologiques seulement. Le matériel de formage/remplissage/scellage utilisé pour la fabrication de produits destinés à être stérilisés dans leur récipient final doit être installé dans des locaux de classe D au moins.
En raison de la spécificité de cette technologie, il convient notamment de prêter une attention particulière aux points suivants : conception et qualification du matériel ; validation et reproductibilité des opérations de nettoyage et de stérilisation en place ; caractéristiques du local dans lequel le matériel est installé ; formation et tenue vestimentaire de l'opérateur ; interventions dans la zone critique de la machine, et toute opération d'assemblage aseptique préalable au remplissage.

Produits stérilisés dans leur récipient final

11. La préparation des accessoires et de la plupart des produits doit être effectuée au moins dans un local de classe D en vue d'obtenir de faibles niveaux de contamination microbiologique et particulaire adaptés aux opérations de filtration et de stérilisation. La préparation doit être effectuée dans un local de classe C s'il existe un risque inhabituel de contamination microbiologique du produit (qui serait dû, par exemple, au fait que celui-ci constitue un milieu favorable à la croissance des micro-organismes, que sa stérilisation ne doit pas intervenir avant une longue période ou qu'une partie seulement de sa fabrication fait appel à des récipients en système clos).
Le remplissage des produits destinés à être stérilisés dans leur récipient final doit être réalisé dans un local de classe C au moins.
Lorsqu'il existe un risque inhabituel de contamination du produit au contact de l'environnement, en raison, par exemple, de la lenteur de l'opération de remplissage, de la largeur d'ouverture des récipients ou de la nécessité d'exposer les produits pendant plus de quelques secondes avant de les sceller, le remplissage doit être effectué à un poste de travail de classe A dans un local de classe C au moins. Pour les pommades, les crèmes, les suspensions et les émulsions, la préparation et le remplissage avant stérilisation finale doivent généralement s'effectuer dans un local de classe C.

Préparation aseptique

12. Après nettoyage, les accessoires doivent être manipulés dans un local de classe D au moins. La manipulation des matières premières et accessoires stériles qui ne seront pas soumis ultérieurement à stérilisation ou à filtration stérilisante doit être réalisée à un poste de travail de classe A dans un local de classe B.
La préparation de solutions qui doivent subir ultérieurement une filtration stérilisante doit être effectuée dans un local de classe C ; si ce n'est pas le cas, la préparation du matériel et des produits doit se faire à un poste de travail de classe A, dans un local de classe B.
La manipulation et le remplissage des produits fabriqués aseptiquement doivent être effectués à un poste de travail de classe A dans un local de classe B.
Le transfert de récipients partiellement clos, tels que ceux qui sont utilisés pour la lyophilisation, doit s'effectuer soit en classe A dans un local de classe B, soit sur des chariots de transfert fermés dans un local de classe B.
Pour les pommades, les crèmes, les suspensions et les émulsions, la préparation et le remplissage doivent se faire à un poste de travail de classe A, dans un local de classe B, si au cours de la préparation le produit est exposé et s'il n'est pas filtré ultérieurement.

Personnel

13. Le nombre de personnes présentes dans les zones d'atmosphère contrôlée doit être réduit au minimum ; ceci est particulièrement important lors des fabrications aseptiques. Les inspections et les contrôles doivent, dans la mesure du possible, s'effectuer de l'extérieur des zones.
14. Toutes les personnes (y compris le personnel de nettoyage et d'entretien) employées dans ces zones doivent recevoir une formation continue portant sur les bonnes pratiques de fabrication des médicaments stériles. Cette formation doit comporter des éléments d'hygiène et de microbiologie. Il faut former et surveiller attentivement le personnel extérieur non formé et qui est amené à pénétrer dans ces locaux (par exemple du personnel de sociétés d'entretien ou de construction).
15. Lorsque du personnel a participé à des opérations de fabrication faisant intervenir des substances provenant de tissus animaux ou de cultures de micro-organismes différents de ceux utilisés pour la fabrication en cours, il ne doit pénétrer dans les zones consacrées à la fabrication de produits stériles qu'après avoir suivi des procédures d'entrée précises et rigoureuses.
16. Une propreté et une hygiène personnelle de haut niveau sont essentielles. Il doit être demandé aux membres du personnel participant à la fabrication de médicaments stériles de signaler toute affection qui pourrait entraîner la dissémination de contaminants en nombre ou de types anormaux ; des contrôles médicaux périodiques sont souhaitables en vue de rechercher ces cas. Les actions à entreprendre vis-à-vis des opérateurs qui pourraient présenter un risque microbiologique excessif doivent être décidées par une personne compétente désignée à cet effet.
17. Le changement et le lavage des vêtements doit s'effectuer selon une procédure écrite destinée à minimiser la contamination des vêtements portés dans les zones d'atmosphère contrôlée ou l'apport de contaminants dans ces zones.
18. Les montres-bracelets, le maquillage et les bijoux sont à exclure des zones d'atmosphère contrôlée.
19. Les vêtements et leur qualité doivent être adaptés aux fabrications et aux classes des zones de travail. Ils doivent être portés de façon à protéger le produit des contaminations.
Les vêtements requis pour chaque classe sont décrits ci-dessous :
Classe D : Les cheveux et, le cas échéant, la barbe doivent être couverts. Un vêtement protecteur normal et des chaussures ou des couvre-chaussures adaptés doivent être portés. Des mesures appropriées doivent être prises en vue d'éviter toute contamination provenant de l'extérieur de la zone d'atmosphère contrôlée.
Classe C : Les cheveux et le cas échéant, la barbe et la moustache doivent être couverts. Un vêtement constitué d'une veste et d'un pantalon ou d'une combinaison, serré aux poignets et muni d'un col montant, ainsi que de chaussures ou couvre-chaussures adaptés doivent être portés. Le tissu ne doit virtuellement pas libérer de fibres ou de particules.
Classe A/B : Une cagoule doit enfermer totalement les cheveux et, le cas échéant, la barbe et la moustache ; cette cagoule doit être reprise dans le col de la veste ; un masque doit couvrir le visage pour éviter l'émission de gouttelettes. Des gants de caoutchouc ou de plastique, stérilisés et non poudrés, ainsi que des bottes stérilisées ou désinfectées doivent être portés. Le bas du pantalon doit être enserré dans les bottes, de même que les manchettes dans les gants. Ce vêtement protecteur ne doit virtuellement libérer ni fibres ni particules et doit retenir les particules émises par l'opérateur.
20. Les vêtements personnels ne doivent pas être introduits dans les vestiaires menant aux locaux de classe B et C. Un vêtement protecteur propre et stérile (stérilisé ou désinfecté efficacement) doit être fourni à chaque opérateur en zone de classe A/B, lors de chaque séance de travail, ou au moins une fois par jour si les résultats du contrôle le justifient. Les gants doivent être régulièrement désinfectés pendant les opérations ; le masque et les gants doivent être changés au moins à chaque séance de travail.
21. Les vêtements des zones d'atmosphère contrôlée doivent être nettoyés et manipulés de façon à ce qu'ils ne se chargent pas de contaminants qui pourraient être libérés ultérieurement. Ces opérations doivent s'effectuer selon des procédures écrites. Il est souhaitable de disposer d'une installation de nettoyage réservée à ces vêtements. Certains traitements inadaptés peuvent endommager les fibres et accroître le risque de libérer des particules.

Locaux

22. Dans les zones d'atmosphère contrôlée, toutes les surfaces apparentes doivent être lisses, imperméables et sans fissures afin de réduire la libération ou l'accumulation de particules et de micro-organismes et de permettre l'usage répété de produits de nettoyage et, le cas échéant, de désinfectants.
23. Pour diminuer l'accumulation de poussières et pour faciliter le nettoyage, il ne doit pas y avoir de recoins difficiles à nettoyer ; les saillies, les étagères, les placards et le matériel sont réduits au minimum. Les portes doivent être d'un modèle ne présentant pas d'anfractuosités difficiles à nettoyer ; les portes coulissantes ne sont donc pas souhaitables pour cette raison.
24. Les faux plafonds doivent être scellés pour éviter les contaminations provenant de l'espace supérieur.
25. Les canalisations et les gaines doivent être installées de façon à ne pas créer de recoins, d'orifices non scellés et de surfaces difficiles à nettoyer.
26. Les éviers et les canalisations d'évacuation doivent être exclus des zones de classe A/B utilisées pour des fabrications aseptiques. Dans les autres zones, des systèmes anti-retour doivent être installés entre les machines ou les éviers et les canalisations. Les évacuations au sol des zones d'atmosphère contrôlée de classe inférieure doivent être équipées de siphons ou de gardes d'eau pour éviter tout reflux.
27. Les vestiaires doivent être conçus et utilisés comme des sas en vue de fractionner physiquement les différentes phases de l'habillage et de diminuer ainsi la contamination microbienne et particulaire des vêtements protecteurs. Ces locaux doivent être efficacement ventilés avec de l'air filtré. La dernière partie du vestiaire doit relever, au repos, de la même classe que la zone à laquelle il mène. L'utilisation de vestiaires distincts pour l'entrée et la sortie de la zone d'atmosphère contrôlée est parfois préférable. De manière générale, les lave-mains ne peuvent être installés que dans la première partie des vestiaires.
28. Les différentes portes d'un sas ne peuvent être ouvertes en même temps. Un système de blocage alterné ou une alerte visuelle ou sonore doit être utilisé en vue d'empêcher l'ouverture de plus d'une porte à la fois.
29. Pendant la fabrication, une alimentation en air filtré doit maintenir en toutes circonstances une pression positive et une circulation d'air par rapport aux zones voisines de classe inférieure et balayer efficacement la zone. Les écarts de pression entre pièces adjacentes relevant de classes différentes doivent être de 10 à 15 pascals (valeurs guides). De plus, une attention particulière doit être apportée à la protection de la zone de plus haut risque, c'est-à-dire à l'environnement immédiat auquel sont exposés les produits et les accessoires nettoyés destinés à être en contact avec eux. Les différentes recommandations concernant l'alimentation en air et les différences de pression peuvent au besoin être modifiées lorsqu'il s'agit de locaux contenant du matériel ou des produits pathogènes, hautement toxiques, radioactifs ou contenant des virus ou bactéries vivants. Des moyens de décontamination de la zone et le traitement de l'air quittant la zone peuvent s'avérer nécessaires dans certains cas.
30. Il doit être démontré que le schéma aéraulique ne présente pas de risque de contamination ; il convient, par exemple, d'éviter que la circulation de l'air n'entraîne les particules provenant d'une personne, d'une opération ou d'une machine, vers une zone de plus haut risque pour le produit.
31. L'alimentation en air doit être munie d'un système d'alarme détectant toute déficience. Les zones entre lesquelles il est important de maintenir une différence de pression doivent être équipées d'un indicateur de gradient de pression et ce gradient doit être régulièrement relevé ou consigné de toute autre manière.

Matériel

32. Les tapis roulants ne peuvent franchir les parois entre une zone de classe A ou B et une zone de classe inférieure, sauf dans le cas où le tapis roulant lui-même est continuellement stérilisé (tunnel de stérilisation).
33. Dans la mesure du possible, le matériel, les appareils et les installations techniques doivent être conçus et installés afin de permettre que les interventions, l'entretien et les réparations puissent être effectués de l'extérieur de la zone d'atmosphère contrôlée. Si une stérilisation s'impose, celle-ci doit être effectuée, dans la mesure du possible, après la remise en état.
34. Lorsque l'entretien du matériel a été effectué au sein de la zone d'atmosphère contrôlée, et s'il apparaît que les conditions de propreté requises et/ou de stérilité n'ont pas pu être maintenues pendant les opérations d'entretien, cette zone doit être nettoyée, désinfectée et éventuellement stérilisée avant toute nouvelle fabrication.
35. Les installations de traitement et de distribution de l'eau doivent être conçues, construites et entretenues en vue d'assurer de façon fiable une production d'eau de qualité appropriée. Elles ne doivent pas être utilisées au-delà de leur capacité nominale. L'eau destinée aux préparations injectables doit être produite, stockée et distribuée de façon à inhiber la croissance de micro-organismes, par exemple par une circulation constante à une température supérieure à 70 C.
36. L'ensemble du matériel, y compris les stérilisateurs, les systèmes de conditionnement et de filtration de l'air, les filtres évents et les filtres à gaz, les systèmes de traitement, de production, de stockage et de distribution de l'eau, doit être validé et entretenu de façon planifiée ; la réutilisation de ces éléments doit être approuvée.

Désinfection

37. La désinfection des zones d'atmosphère contrôlée est particulièrement importante. Les zones doivent être nettoyées de façon approfondie, conformément à un programme écrit. Lorsque l'on emploie des désinfectants, il convient d'en employer plusieurs et de différents types. Une surveillance microbiologique régulière est nécessaire en vue de détecter tout développement de souches résistantes.
38. Les désinfectants et les détergents doivent être contrôlés sur le plan de la contamination microbienne ; leurs dilutions doivent être conservées dans des récipients nettoyés au préalable et ne peuvent être stockées pour une durée déterminée que si elles ont été stérilisées. Les désinfectants et détergents utilisés dans des zones de classe A et B doivent être stériles.
39. La fumigation de la zone d'atmosphère contrôlée peut s'avérer utile pour diminuer la contamination microbienne dans les endroits inaccessibles.

Production

40. Des précautions doivent être prises aux différents stades de la production, y compris avant la stérilisation, pour diminuer les contaminations.
41. Des médicaments d'origine microbienne ne devraient pas être préparés ou faire l'objet d'un remplissage dans les zones utilisées pour la fabrication d'autres médicaments ; cependant, le remplissage de vaccins à base de germes tués ou constitués d'extraits bactériens peut s'effectuer après inactivation, dans les locaux utilisés pour le remplissage d'autres médicaments stériles.
42. La validation des procédés de fabrication aseptique doit comprendre la simulation du procédé à l'aide d'un milieu de culture. La nature du milieu de culture utilisé doit, en général, être équivalente à celle du produit simulé. Le test de simulation doit se rapprocher le plus possible des procédés de fabrication aseptique habituels et en comprendre toutes les étapes critiques. Cette simulation doit être répétée à intervalles définis et après toute modification importante de l'équipement et du procédé. Le nombre de récipients utilisés pour le remplissage du milieu de culture doit être suffisant pour que l'évaluation soit fiable. Pour les petits lots, ce nombre doit être au moins égal à la taille du lot. Le taux de contamination doit être inférieur à 0,1 % avec un niveau de confiance de 0,95.
43. Il convient de veiller à ce que les validations n'entraînent aucun risque pour les fabrications.
44. Les installations de traitement d'eau, ainsi que l'eau en amont et en aval de celles-ci doivent être régulièrement contrôlées. Ce contrôle doit porter sur la contamination chimique et biologique et, si nécessaire, les endotoxines. Les résultats des contrôles et de toutes les mesures prises doivent être consignés et conservés.
45. Les activités doivent être limitées au minimum dans les zones d'atmosphère contrôlée, et particulièrement lors de fabrications aseptiques ; les mouvements des opérateurs doivent être mesurés et méthodiques pour éviter l'émission de particules et d'organismes lors de mouvements trop vifs. La température ambiante et l'humidité ne doivent pas être trop élevées en raison du type de vêtements portés dans ces zones.
46. La contamination microbienne des matières premières doit être minimale. Les spécifications doivent comporter des normes de propreté microbiologique lorsque les contrôles en ont démontré la nécessité.
47. Dans la mesure du possible, les récipients et les produits susceptibles de libérer des fibres ne doivent pas être introduits dans les zones d'atmosphère contrôlée.
48. Des mesures doivent être prises, le cas échéant, pour minimiser la contamination particulaire des produits finis.
49. Après le dernier processus de nettoyage, les accessoires, les récipients et le matériel doivent être manipulés de façon à ne pas être recontaminés.
50. L'intervalle de temps entre le lavage, le séchage et la stérilisation des accessoires, des récipients et du matériel, ainsi qu'entre la stérilisation et l'utilisation, doit être le plus court possible. Une durée limitée doit être fixée en fonction des conditions de stockage.
51. L'intervalle de temps entre le début de la préparation de la solution et sa stérilisation ou sa filtration sur un filtre antimicrobien doit être le plus bref possible. Une durée limite doit être fixée pour chaque produit, compte tenu de sa composition et des conditions de conservation.
52. La biocharge (contamination microbienne) doit être contrôlée avant la stérilisation. Une valeur limite doit être fixée pour la contamination microbienne immédiatement avant la stérilisation, limite qui est fonction de l'efficacité de la méthode utilisée. L'absence de pyrogènes doit être contrôlée le cas échéant. Toutes les solutions, en particulier les préparations injectables de grands volumes, doivent être filtrées sur un filtre antimicrobien, si possible immédiatement avant le remplissage.
53. Les accessoires, les récipients, le matériel et tout autre article nécessaire en zone d'atmosphère contrôlée lors de fabrications aseptiques doivent être stérilisés et introduits dans la zone par des stérilisateurs à double porte, scellés dans le mur, ou selon un autre système n'y introduisant pas plus de contaminants. Les gaz non combustibles doivent passer au travers d'un filtre antimicrobien.
54. L'efficacité de toute nouvelle procédure doit être validée et la validation vérifiée à intervalles déterminés sur la base de résultats antérieurs ou lors de toute modification importante du procédé ou du matériel.

Stérilisation

55. Toutes les méthodes de stérilisation doivent être validées. Une attention particulière doit être portée aux méthodes de stérilisation non décrites dans l'édition en vigueur de la Pharmacopée européenne, ou lorsque la méthode est appliquée à d'autres milieux que de simples solutions aqueuses ou huileuses. Lorsqu'elle est envisageable, la stérilisation par la chaleur est la méthode de choix. Dans tous les cas, le procédé de stérilisation doit être conforme aux autorisations de fabrication et de mise sur le marché.
56. Avant d'adopter une méthode de stérilisation, il faut démontrer au moyen de mesures physiques et, le cas échéant, d'indicateurs biologiques qu'elle convient au produit et qu'elle est capable de réaliser les conditions nécessaires à la stérilisation pour tous les types de charge à traiter. La validité de la méthode doit être contrôlée à intervalles déterminés, au moins annuellement, et après chaque modification importante apportée au matériel. Les résultats doivent être consignés.
57. Pour qu'une stérilisation soit efficace, la totalité des produits doit être soumise au traitement requis. La conception du procédé doit garantir une bonne exposition au traitement.
58. Des schémas de chargement validés doivent être établis pour chaque méthode de stérilisation.
59. Les indicateurs biologiques ne doivent être considérés que comme un moyen supplémentaire de contrôler la stérilisation. Ils doivent être stockés et utilisés conformément aux instructions du fabricant ; leur qualité doit être vérifiée par la méthode des contrôles positifs. S'il en est fait usage, il convient de prendre toutes les précautions en vue d'éviter qu'ils soient à l'origine de contaminations microbiennes.
60. La distinction entre les produits déjà stérilisés et ceux qui doivent l'être doit être évidente. Chaque panier, chariot ou autre dispositif de transport de produits ou d'accessoires doit être étiqueté de façon claire et porter le nom du produit, son numéro de lot et l'indication de sa stérilisation ou non. Des indicateurs comme les bandes pour autoclave peuvent s'utiliser, le cas échéant, pour indiquer si un lot (ou un sous-lot) a été ou non soumis à un processus de stérilisation, mais ils ne garantissent pas la stérilité du lot.
61. Les résultats de chaque cycle de stérilisation doivent pouvoir être consultés. Ils doivent être approuvés dans le cadre de la procédure de libération des lots.

Stérilisation par la chaleur

62. Chaque cycle de stérilisation par la chaleur doit être enregistré sur un diagramme indiquant le temps et la température sur une échelle suffisamment grande ou par tout autre dispositif suffisamment juste et précis. La position des sondes permettant l'enregistrement et/ou le contrôle de la température doit être déterminée au cours de la validation ; la température doit, s'il y a lieu, être contrôlée grâce à une seconde sonde de température indépendante située au même endroit.
63. Des indicateurs chimiques ou biologiques peuvent aussi être utilisés mais ne peuvent pas remplacer les contrôles physiques.
64. Il faut prévoir un temps de chauffage suffisant pour que la totalité de la charge atteigne la température requise avant de commencer à mesurer le temps de stérilisation. Ce temps doit être déterminé pour chaque type de charge à stériliser.
65. Après la phase de température élevée d'un cycle de stérilisation par la chaleur, il convient de prendre des précautions pour éviter la contamination de la charge stérilisée au cours du refroidissement. Tout fluide ou gaz de refroidissement doit être stérile, sauf s'il peut être démontré que tout récipient non étanche sera refusé.

Chaleur humide

66. La température et la pression doivent toutes deux être utilisées pour contrôler le processus. L'appareil de régulation doit normalement être indépendant de l'appareil de contrôle et des diagrammes d'enregistrement. Les systèmes de régulation et de contrôle automatiques doivent être validés pour garantir le respect des exigences liées aux étapes critiques du processus. Les défaillances du système ou du cycle de stérilisation doivent être enregistrées par le système et contrôlées par l'opérateur. La lecture des indicateurs de température indépendants est comparée en routine à celle de l'enregistrement durant la période de stérilisation. Pour des stérilisateurs munis d'une évacuation dans le bas de la chambre, il peut aussi s'avérer nécessaire d'enregistrer la température à cet endroit, tout au long du cycle de stérilisation. La chambre doit régulièrement subir des tests d'étanchéité lorsque le cycle comprend une phase de dépression.
67. Les produits à stériliser, à l'exception des récipients scellés, doivent être emballés dans un matériau qui permet la sortie de l'air et la pénétration de la vapeur, mais qui protège de la recontamination après stérilisation. Toute la charge doit être en contact avec l'agent stérilisant, pendant le temps nécessaire et à la température requise.
68. La vapeur utilisée pour la stérilisation doit être de qualité convenable et ne doit pas contenir d'additifs en quantité telle qu'ils pourraient contaminer le produit ou le matériel.

Chaleur sèche

69. Le four doit comporter une circulation d'air dans la chambre et pouvoir maintenir une surpression pour empêcher la pénétration d'air non stérile. Tout air entrant doit passer sur un filtre HEPA. Lorsque la méthode doit permettre la destruction des pyrogènes, la validation doit comporter l'utilisation d'endotoxines.

Stérilisation par irradiation

70. La stérilisation par irradiation s'utilise principalement pour la stérilisation de produits sensibles à la chaleur. De nombreux médicaments et certains articles de conditionnement sont sensibles aux radiations, de sorte que cette méthode n'est acceptable que si l'absence d'effet nuisible a été démontrée expérimentalement. Le rayonnement ultraviolet ne constitue pas normalement une méthode acceptable de stérilisation.
71. La dose d'irradiation doit être mesurée pendant le processus de stérilisation. Dans ce but, des dosimètres mesurant la dose réellement reçue par le produit lui-même, indépendamment de la dose d'irradiation, doivent être utilisés. Les dosimètres doivent être introduits dans la charge en nombre suffisant, et suffisamment rapprochés, pour qu'il y ait toujours un dosimètre dans l'irradiateur. Lorsque l'on utilise des dosimètres en plastique, ils doivent être employés dans les limites de validité de leur calibration. Les dosimètres doivent être lus peu de temps après leur exposition aux radiations.
72. Des indicateurs biologiques ne peuvent être utilisés que comme moyen de contrôle supplémentaire.
73. Les procédures de validation doivent montrer que les effets dus aux différences de densité des conditionnements ont été pris en considération.
74. Des procédures de manutention doivent permettre d'éviter les risques de substitution entre produits irradiés et non irradiés. Chaque conditionnement doit porter un indicateur radio-sensible montrant s'il a été ou non soumis au traitement radioactif.
75. La dose totale d'irradiation doit être administrée en un intervalle de temps prédéterminé.

Stérilisation à l'oxyde d'éthylène

76. Cette méthode ne doit être employée que lorsqu'aucune autre méthode n'est utilisable. Au cours de la validation, l'absence d'effets nuisibles pour le produit doit être démontrée et il doit être prouvé que les conditions et le temps prévu pour la désorption permettent d'abaisser les taux de gaz résiduel et des produits de réaction jusqu'à des limites acceptables pour le type de produit ou de matériel considéré.
77. Le contact direct entre le gaz et les micro-organismes est essentiel ; des précautions doivent être prises pour éviter la présence d'organismes susceptibles d'être inclus dans certaines substances telles que des cristaux ou des protéines déshydratées. La quantité et la nature des articles de conditionnement peuvent influencer la stérilisation de façon significative.
78. Avant l'exposition au gaz, les produits doivent être amenés à l'équilibre d'humidité et de température requis par la méthode. Le temps nécessaire à l'obtention de cet équilibre doit tenir compte de l'exigence inverse de diminuer le temps avant stérilisation.
79. Chaque cycle de stérilisation doit être surveillé au moyen d'indicateurs biologiques appropriés, utilisés en nombre convenable et répartis à travers la charge. L'information ainsi obtenue doit faire partie du dossier de lot.
80. Les enregistrements de chaque cycle de stérilisation doivent comporter la durée du cycle, la pression, la température, l'humidité et la concentration en gaz dans la chambre ainsi que la quantité totale de gaz utilisée. La pression et la température doivent être enregistrées sur un diagramme durant la totalité du cycle. Ces enregistrements doivent faire partie du dossier de lot.
81. Après la stérilisation, la charge doit être stockée selon une méthode établie et dans un endroit ventilé, pour favoriser l'élimination du gaz résiduel et des produits de réaction jusqu'au niveau requis. Ce procédé doit être validé.

Filtration des médicaments
qui ne peuvent pas être stérilisés dans leur récipient final

82. La filtration seule ne devrait pas être utilisée lorsqu'il est possible d'effectuer une stérilisation dans le récipient final. Parmi les méthodes actuellement disponibles, c'est la stérilisation à la chaleur humide qui doit être préférée. Si le produit ne peut pas être stérilisé dans son récipient final, les solutions ou les liquides peuvent être filtrés sur un filtre stérile à pores de diamètre nominal de 0,22 ns (ou moins) ou sur un filtre possédant des propriétés de rétention microbienne au moins équivalentes, le filtrat étant recueilli dans un récipient stérilisé. Ces filtres peuvent retenir les bactéries et les moisissures, mais pas tous les virus ni les mycoplasmes. Il convient d'envisager d'accroître l'efficacité de la filtration par un traitement ultérieur à la chaleur.
83. La filtration comporte plus de risques que les autres méthodes de stérilisation, et une seconde filtration sur filtre antimicrobien stérile, immédiatement avant le remplissage, peut être recommandée. La filtration stérilisante finale doit être effectuée aussi près que possible du point de remplissage.
84. La libération de fibres par les filtres doit être minimale.
85. L'intégrité des filtres stérilisés doit être contrôlée avant usage et confirmée immédiatement après usage par une méthode appropriée telle que les tests de point de bulle, de diffusion ou de maintien en pression. La durée de filtration d'un volume connu de solution et la différence de pression entre l'entrée et la sortie du filtre doivent avoir été déterminées pendant la validation et toute divergence significative durant le processus habituel de fabrication notée et examinée. Les résultats de ces contrôles doivent être inscrits dans le dossier de lot. L'intégrité des filtres évents et des filtres à gaz situés en des points critiques doit être confirmée après usage. L'intégrité des autres filtres doit être confirmée à intervalles de temps appropriés.
86. Le même filtre ne doit pas être utilisé pendant plus d'une journée de travail sans que cette pratique n'ait été validée.
87. Le filtre ne doit pas altérer le produit, ni en absorbant ses constituants, ni en libérant d'autres substances.

Dernières étapes de la fabrication

88. Les récipients doivent être fermés selon des méthodes convenablement validées. Les récipients fermés par fusion, par exemple les ampoules de verre et de plastique, doivent être soumis à 100 % à des essais démontrant leur intégrité. Des échantillons des autres récipients doivent être contrôlés selon des procédures appropriées destinées à vérifier leur intégrité.
89. Les récipients scellés sous vide doivent subir des essais pour montrer la permanence du vide après un délai approprié et prédéterminé.
90. Après le remplissage, les médicaments à usage parentéral doivent subir un contrôle individuel destiné à détecter toute contamination ou autre défaut. Lorsque ce contrôle est effectué visuellement, il doit être fait dans des conditions convenables et déterminées de lumière et de fond. Les opérateurs effectuant ce contrôle doivent subir des examens oculaires réguliers, avec leurs verres correcteurs s'ils en portent, et avoir droit à des pauses répétées. Lorsque l'on utilise d'autres méthodes de contrôle, le procédé doit être validé et le bon fonctionnement de l'appareillage doit être contrôlé régulièrement. Les résultats des contrôles doivent être consignés.

Contrôle de qualité

91. L'essai de stérilité appliqué au produit fini doit être considéré comme le dernier d'une série de contrôles permettant de garantir la stérilité. L'essai doit être validé pour le(s) produit(s) concerné(s).
92. Si une libération paramétrique a été autorisée, il convient de prêter une attention particulière à la validation et au contrôle de l'ensemble des étapes de fabrication.
93. Les échantillons prélevés pour l'essai de stérilité doivent être représentatifs de l'ensemble du lot, mais ils doivent en particulier comporter des échantillons provenant de certaines parties du lot que l'on considère comme davantage à risques, par exemple :
a) Pour les produits qui ont été remplis de façon aseptique, des échantillons doivent être prélevés parmi les récipients remplis au début et à la fin de l'opération, ainsi qu'après chaque interruption de travail importante ;
b) Pour les produits qui ont été stérilisés par la chaleur dans leur récipient final, il faut envisager de prendre des échantillons provenant de la partie potentiellement la plus froide de la charge.