SP 2 26 1686 |
NOR : MESM0021523V
(Journal officiel du 14 juin 2000)
Le présent avis modifie l'instruction du 3 septembre 1984 relative à la conduite d'une inspection dans le domaine de la toxicologie expérimentale (bonnes pratiques de laboratoire).
CONDUITE D'INSPECTIONS D'INSTALLATIONS D'ESSAI
ET DE VÉRIFICATIONS D'ÉTUDES
Préambule
Les bonnes pratiques de laboratoire mentionnées aux articles L. 513-1 et R. 5118 du code de la santé publique et à l'arrêté du 14 mars 2000 ont pour but de garantir la qualité et l'intégrité des résultats obtenus lors des essais de sécurité non cliniques. A cet égard, les essais de sécurité doivent être exécutés en conformité avec les dispositions relatives à ces bonnes pratiques de laboratoire.
Les dispositions de ces bonnes pratiques sont établies par la directive du Conseil n° 87/18/CEE du 18 décembre 1986 augmentée en tant qu'annexe de la directive n° 1999/11/CE du 8 mars 1999. Leur vérification est définie dans la directive du Conseil n° 88/320/CEE du 9 juin 1988 dont l'annexe a été adaptée une deuxième fois par la directive du Conseil n° 1999/12/CE du 8 mars 1999.
Le médicament est défini à l'article L. 511 du code de la santé publique ; les dispositions de cet avis sont applicables aux essais de sécurité non cliniques sur les médicaments à usage humain, les insecticides et les acaricides mentionnés à l'article L. 658-11 du code de la santé publique. Dans l'ensemble du texte présenté ci-après, les termes « élément d'essai » couvriront, par convention, les médicaments et les produits désignés ci-dessus.
Les inspecteurs de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, conformément aux dispositions de l'article L. 793-10 du code de la santé publique, sont chargés de contrôler la conformité aux bonnes pratiques de laboratoire des essais de sécurité non cliniques des éléments d'essai et des installations où ils sont réalisés. Ce contrôle ne permet pas l'attribution à l'installation d'essai d'un label de qualité valable pour les études ultérieures.
Les dispositions relatives à la protection des animaux de laboratoire utilisés à des fins expérimentales établies par la directive du Conseil n° 86/609/CEE ont été prises en compte.
Cet avis énonce les modalités selon lesquelles les inspections d'installations d'essai et les vérifications d'études sont conduites.
Glossaire
Termes relatifs au contrôle des principes
de bonnes pratiques de laboratoire
1. Vérification de la mise en conformité aux principes de bonnes pratiques de laboratoire : inspection périodique d'installations d'essai et vérification d'études réalisées afin de s'assurer du respect des principes de bonnes pratiques de laboratoire.
2. Inspection d'installation d'essai : examen sur place des procédures et des méthodes appliquées dans l'installation d'essai, afin d'évaluer le degré de conformité aux principes de bonnes pratiques de laboratoire. Au cours des inspections, la structure administrative et les modes opératoires normalisés de l'installation d'essai sont examinés, le personnel technique est interrogé, la qualité ainsi que l'intégrité des données obtenues par l'installation sont évaluées et il en est rendu compte dans un rapport.
3. Vérification d'étude : comparaison des données brutes et des rapports qui y sont associés avec le rapport de l'étude, en vue de déterminer si les données brutes ont été notifiées avec exactitude, de vérifier si les essais ont été menés conformément au plan de l'étude et aux modes opératoires normalisés, d'obtenir des informations complémentaires ne figurant pas dans le rapport et d'établir si les méthodes utilisées pour obtenir les données ne risquaient pas d'entacher leur validité.
4. Degré de conformité aux principes de bonnes pratiques de laboratoire : respect des principes de bonnes pratiques de laboratoire d'une installation d'essai, qui est évalué par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.
Introduction
Les inspections des installations d'essai visent à déterminer le degré de conformité aux principes de bonnes pratiques de laboratoire de ces installations ; elles visent également à vérifier que les études sont conduites en conformité avec ces principes et à vérifier l'intégrité des données pour s'assurer que les résultats obtenus sont d'une qualité suffisante pour procéder à une évaluation.
Les inspections des installations d'essai comportent le plus souvent une vérification d'étude à caractère limité ou « examen ».
Les inspections donnent lieu à des rapports qui décrivent le degré de conformité des installations d'essai aux principes relatifs aux bonnes pratiques de laboratoire.
Les installations d'essai sont inspectées de façon régulière, en principe tous les deux ans, afin que puisse être constitué et tenu à jour par l'inspection de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé un dossier sur la mise en conformité aux bonnes pratiques de laboratoire de ces installations.
Des vérifications d'études sont également menées par les inspecteurs de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, de manière détaillée. Les principes généraux de conduite des vérifications d'études détaillées sont présentés à titre d'information en chapitre 3 de ce document, mais ces vérifications seront adaptées pour chaque inspection.
L'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé tient dûment compte des résultats des inspections d'installations d'essai et des vérifications d'études par un Etat membre de l'Union européenne, sans préjudice des dispositions décrites au sixième alinéa de cette introduction, pour déterminer le degré de conformité de ces installations aux principes de bonnes pratiques de laboratoire.
Ces dispositions s'appliquent, dans la mesure du possible, et notamment afin d'éviter tout risque de double emploi selon le principe de protection des animaux de laboratoire, à la validité des données résultant d'essais conduits selon les bonnes pratiques de laboratoire.
Lorsque l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé estime qu'une installation d'essai située en France et qui déclare respecter les bonnes pratiques de laboratoire ne s'y conforme pas en réalité, au point que l'intégrité ou l'authenticité des études que celle-ci effectue risquent d'être compromises, elle en informe immédiatement la Commission des Communautés européennes.
Un Etat membre de l'Union européenne peut demander au directeur de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé des informations sur le degré de conformité aux bonnes pratiques de laboratoire d'une installation d'essai et demander notamment une vérification d'étude, éventuellement accompagnée d'une nouvelle inspection.
De la même façon, le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé peut demander ces informations aux autorités compétentes d'un Etat membre.
Lorsque la vérification d'étude a été réalisée, un compte rendu complet des conclusions est établi et adressé à l'autorité compétente de l'Etat membre demandeur.
Au cas où l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé et les autorités compétentes de l'autre Etat membre ne parviendraient pas à un accord, la Commission et les autres Etats membres sont informés et les motifs de désaccord sont précisés.
Les Etats membres de l'Union européenne sont informés des résultats des évaluations de la conformité aux bonnes pratiques de laboratoire des installations d'essai situées sur le territoire de chaque Etat. Un rapport relatif à l'application de bonnes pratiques de laboratoire est réalisé annuellement et contient une liste des installations d'essai incluses dans le programme de contrôle, la date à laquelle les inspections se sont déroulées et un bref résumé des conclusions des inspections. Ce rapport est transmis au plus tard le 31 mars par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé à la Commission des Communautés européennes.
1. Inspections des installations d'essai
Des inspections visant à vérifier la mise en conformité aux principes de bonnes pratiques de laboratoire peuvent être effectuées dans toute installation d'essai où sont obtenues, en vue de leur soumission aux autorités réglementaires compétentes, des données concernant la sécurité des éléments d'essai. Dans certains cas, les inspecteurs peuvent avoir besoin de l'aide de spécialistes de disciplines particulières.
Compte tenu de la grande diversité des installations d'essai (s'agissant tant de l'agencement des locaux que de la structure administrative) et des différents types d'études rencontrés lors des inspections, le jugement des inspecteurs chargés d'évaluer le degré et l'ampleur de la conformité aux principes relatifs aux bonnes pratiques de laboratoire est essentiel. Il n'en reste pas moins que les inspecteurs doivent s'efforcer d'adopter une démarche uniforme pour évaluer si, dans le cas d'une installation d'essai précise ou d'une étude particulière, un degré de conformité adéquat est atteint pour chaque principe de bonnes pratiques de laboratoire.
Dans les chapitres suivants, des recommandations sont données sur les divers aspects de l'installation d'essai, y compris ceux relatifs à son personnel et aux procédures qui sont susceptibles d'être examinées par les inspecteurs. Dans chacun des chapitres, l'objet visé est indiqué et les points précis qui pourraient faire l'objet d'un examen lors d'une inspection d'installation d'essai sont énumérés à titre d'exemple. Ces listes ne sont pas exhaustives et ne sauraient être considérées comme telles.
L'examen du plan scientifique de l'étude et de l'interprétation des résultats obtenus dans les études portant sur les risques pour la santé humaine et l'environnement ne relève pas de l'inspection de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Ces questions sont du ressort des autorités réglementaires auxquelles les données sont soumises à des fins d'évaluation et de réglementation.
Les inspections des installations d'essai et les vérifications d'études perturbent inévitablement les activités normales de ces installations. Les inspecteurs effectuent alors leur travail de façon méthodique et selon un plan soigneusement établi et, dans la mesure du possible, tiennent compte des souhaits de la direction de l'installation d'essai quant aux heures auxquelles ils peuvent se rendre dans certaines parties de l'installation.
Les inspecteurs veillent à ce que tout document confidentiel, ayant une valeur commerciale, auquel ils ont accès ne soit vu que par le personnel autorisé.
2. Procédures d'inspection
2.1. Préinspection
Objet : faire connaître aux inspecteurs l'installation d'essai soumise à inspection, notamment sa structure administrative, l'agencement de ses locaux et l'éventail des études qui y sont effectuées.
Avant d'effectuer une inspection d'installation d'essai ou une vérification d'étude, il est nécessaire que les inspecteurs se familiarisent avec l'installation qu'ils vont visiter. Pour cela, ils passent en revue toutes les informations existantes sur l'installation d'essai.
Ces informations peuvent comprendre les rapports d'inspection antérieurs, le plan des locaux, les organigrammes, des rapports d'étude, des plans d'étude, un curriculum vitae (CV) du personnel. Ces documents apporteront des renseignements sur :
Ces renseignements sont également donnés dans le dossier « état des lieux » établi par chaque installation d'essai suivant un format communiqué par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ; il est recommandé de transmettre aux inspecteurs ce dossier complété au moins deux semaines avant le début de l'inspection.
Les inspecteurs notent également les carences éventuelles des inspections précédentes. Lorsque aucune inspection d'installation d'essai n'a été réalisée auparavant, il est possible d'effectuer une visite de préinspection afin d'obtenir les renseignements pertinents.
La direction de l'installation d'essai est normalement, sauf décision contraire du directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, informée de la date et de l'heure d'arrivée des inspecteurs, de l'objectif et de la durée prévue de la visite d'inspection. Elle peut ainsi veiller à ce que le personnel concerné soit présent et que la documentation appropriée soit disponible. Dans les cas où des documents ou dossiers particuliers doivent être examinés, il peut être utile d'en informer l'installation d'essai à l'avance afin que celle-ci puisse les communiquer immédiatement aux inspecteurs au cours de leur visite.
2.2. Réunion préliminaire
Objet : informer la direction et le personnel des raisons de l'inspection de l'installation d'essai ou de la vérification d'étude qui va avoir lieu. Cette réunion permet d'identifier les secteurs de l'installation d'essai, les études choisies pour vérification, les documents et les membres du personnel susceptibles d'être concernés.
Les détails administratifs et pratiques d'une inspection d'installation d'essai ou d'une vérification d'étude sont examinés avec la direction de cette installation au début de la visite. A la réunion préliminaire, les inspecteurs :
Avant de mener plus loin l'inspection, il est souhaitable que les inspecteurs prennent contact avec le service chargé de l'assurance de la qualité (AQ).
En règle générale, il est utile que les inspecteurs soient accompagnés par un membre du service interne chargé de l'assurance de la qualité lors de la visite d'une installation d'essai.
Les inspecteurs peuvent éventuellement demander qu'une pièce leur soit réservée pour examiner les documents et pour d'autres activités.
2.3. Organisation et personnel
Objet : déterminer si l'installation d'essai dispose d'un personnel qualifié, de ressources en personnel et de services de soutien suffisants pour la diversité et le nombre des études entreprises ; vérifier que la structure administrative est appropriée et que la direction a mis en place pour son personnel une politique de formation et de surveillance sanitaire, adaptée aux études entreprises dans l'installation d'essai.
La direction est invitée à fournir certains documents, tels que :
Les inspecteurs vérifient, en particulier :
Remarque. - Si la direction ou le personnel d'assurance de la qualité sont localisés dans des installations extérieures à l'installation d'essai, il convient de préciser la localisation de ce personnel (cela peut être le cas également du personnel d'autres installations d'essai intervenant dans les études de sécurité) ainsi que sa place dans la hiérarchie. Si nécessaire, les inspecteurs procéderont à une vérification des organismes prestataires de service.
2.4. Programme d'assurance de la qualité
Objet : déterminer si la direction de l'installation d'essai dispose de systèmes appropriés pour s'assurer que les études sont conduites en accord avec les principes de bonnes pratiques de laboratoire.
Le responsable du service AQ est invité à faire la démonstration des systèmes et des méthodes prévus pour l'audit et la vérification de la qualité des études, ainsi que du système utilisé pour enregistrer les observations effectuées lors de la vérification de la qualité. Les inspecteurs vérifient :
2.5. Installations
Objet : déterminer si les dimensions, l'agencement et la localisation de l'installation d'essai, tant à l'intérieur qu'à l'extérieur, permettent de répondre aux exigences des études entreprises.
Les inspecteurs vérifient :
2.6. Soin, logement et confinement des systèmes d'essai
Objet : déterminer si, dans le cas d'études sur les animaux de laboratoire ou d'autres systèmes d'essai, l'installation d'essai dispose d'un équipement approprié et des conditions suffisantes pour assurer leur soin, leur logement et leur confinement, de manière à prévenir le stress et autres problèmes qui pourraient affecter les systèmes d'essai et donc la qualité des données.
Une installation d'essai peut réaliser des études nécessitant divers systèmes d'essai chimiques, physiques ou biologiques. Le type de systèmes d'essai utilisé détermine les aspects relatifs aux soins, au logement et au confinement que les inspecteurs vérifient.
Les inspecteurs vérifient selon les systèmes d'essai :
Pour les animaux de laboratoire utilisés comme systèmes d'essai, le respect du décret n° 87-848 du 19 octobre 1987 transposant la directive n° 86/609/CEE du Conseil des Communautés européennes du 24 novembre 1986 relative à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques, ainsi que les dispositions de l'annexe I de l'arrêté du 19 avril 1988 fixant les conditions d'agrément, d'aménagement et de fonctionnement des établissements d'expérimentation animale et l'arrêté du 23 novembre 1988 relatif à la mise en oeuvre du contrôle des établissements détenant des animaux, sont contrôlés par les inspecteurs.
2.7. Appareils, matériels, réactifs et spécimens
Objet : déterminer si l'installation d'essai dispose d'appareils en bon état de marche, convenablement situés, en quantité suffisante et de capacité adéquate pour répondre aux exigences des essais qui y sont effectués et s'assurer que les matériels, les réactifs et les spécimens sont correctement étiquetés, utilisés et stockés.
Les inspecteurs vérifient :
2.8. Systèmes d'essai
Objet : déterminer s'il existe des modes opératoires normalisés appropriés pour la manipulation et le contrôle des divers systèmes d'essai requis par les études entreprises dans l'installation d'essai, par exemple des systèmes chimiques, physiques ou biologiques.
2.8.1. Systèmes d'essai physiques et chimiques
Les inspecteurs vérifient :
2.8.2. Systèmes d'essai biologiques
Prenant en compte les points pertinents ci-dessus relatifs au soin, au logement et au confinement des systèmes d'essai biologiques, les inspecteurs vérifient :
- qu'il existe une séparation suffisante entre les études conduites sur les mêmes espèces animales (ou les mêmes systèmes d'essai biologiques) mais avec des éléments d'essai différents ;
- que la séparation des espèces animales (et des autres systèmes d'essai biologiques) est assurée de manière satisfaisante, dans l'espace et dans le temps ;
- que l'environnement des systèmes d'essai biologiques est tel qu'il est défini dans le plan de l'étude ou dans les modes opératoires normalisés, notamment en ce qui concerne la température ou les cycles lumière/obscurité ;
- que les registres sur la réception, la manutention, le logement ou le confinement, le soin et l'évaluation de l'état de santé sont adaptés aux caractéristiques des systèmes d'essai ;
- qu'il existe des registres sur l'examen, la stabilisation (ou isolement), la morbidité, la mortalité, le comportement, ainsi que sur le diagnostic et le traitement des affections des systèmes d'essai ou sur d'autres aspects analogues adaptés à chaque système d'essai ;
- que des dispositions sont prévues pour l'élimination satisfaisante des systèmes d'essai à l'issue des essais.
2.9. Eléments d'essai et de référence
Objet : déterminer si l'installation d'essai dispose de modes opératoires normalisés destinés :
i) A assurer que la nature, la concentration, la quantité et la composition des éléments d'essai et de référence sont conformes aux prescriptions et
ii) A réceptionner et à stocker correctement les éléments d'essai et de référence.
Les inspecteurs vérifient :
2.10. Modes opératoires normalisés
Objet : déterminer si l'installation d'essai dispose de modes opératoires normalisés écrits pour tous les aspects importants de ses activités, compte tenu du fait qu'il s'agit là d'un des principaux moyens pour la direction de contrôler les activités de l'installation d'essai. Ces modes opératoires ont un rapport direct avec les aspects les plus courants des essais menés par l'installation d'essai.
Les inspecteurs vérifient :
i) Réception, identification, étiquetage, manutention, échantillonnage, utilisation, stockage et, s'il y a lieu, détermination de la pureté, de la composition et de la stabilité des éléments d'essai et de référence ;
ii) Utilisation, entretien, nettoyage, étalonnage, vérification et validation des appareils de mesure, des systèmes informatisés et des équipements de régulation des conditions ambiantes ;
iii) Préparation des réactifs et dosage des préparations ;
iv) Tenue de registres, établissement de rapports, stockage et consultation des registres et rapports ;
v) Préparation et régulation des conditions ambiantes des zones contenant le système d'essai ;
vi) Réception, transfert, localisation, caractérisation, identification et entretien des systèmes d'essai ;
vii) Manipulation des systèmes d'essai avant, pendant et à la fin de l'étude ;
viii) Elimination des systèmes d'essai ;
ix) Utilisation d'agents de lutte contre les nuisibles et d'agents nettoyants ;
x) Opérations liées au programme d'assurance de la qualité.
Les inspecteurs peuvent demander la liste complète des modes opératoires normalisés écrits de l'installation d'essai ainsi que des extraits représentatifs de ces modes opératoires.
2.11. Réalisation de l'étude
Objet : vérifier qu'il existe des plans d'études écrits et que les plans et le déroulement des études sont en conformité avec les principes de bonnes pratiques de laboratoire.
Les inspecteurs vérifient :
2.12. Etablissement du rapport sur les résultats de l'étude
Objet : vérifier que les rapports finals sont établis en conformité avec les principes de bonnes pratiques de laboratoire.
Lorsqu'ils examinent un rapport final, les inspecteurs vérifient :
2.13. Stockage et conservation des enregistrements
et des matériels
Objet : déterminer si l'installation d'essai a établi des registres et des rapports adéquats et si des dispositions appropriées ont été prises pour assurer le stockage et la conservation en toute sécurité des documents et des matériels.
Les inspecteurs vérifient :
3. Vérifications d'études
En général, les inspections d'installations d'essai comportent, entre autres, des vérifications d'études qui consistent en de brefs examens d'études en cours ou complétées.
Des vérifications d'études particulières sont également souvent requises par les autorités réglementaires ; celles-ci peuvent être effectuées indépendamment d'inspections d'installations d'essai.
En raison de la grande diversité des études qui peuvent être ainsi vérifiées, il convient de ne donner que des indications d'ordre général, et les inspecteurs et autres personnes prenant part à la vérification exerceront toujours leur jugement sur la nature et la portée des examens qu'ils effectueront. Leur but est de reconstruire l'étude en comparant le rapport final au plan de l'étude, aux modes opératoires normalisés, aux données brutes et autres documents archivés.
Dans certains cas, les inspecteurs peuvent avoir besoin de l'aide d'experts pour mener efficacement une vérification d'étude - par exemple, lorsqu'ils doivent examiner au microscope des coupes de tissus.
Lorsqu'ils effectuent une vérification d'étude, les inspecteurs :
i) Le plan de l'étude ;
ii) Les modes opératoires normalisés en vigueur à l'époque où l'étude a été faite ;
iii) Les registres, carnets de laboratoire, dossiers, fiches de travail, sorties d'imprimante, etc., la vérification des calculs, le cas échéant ;
iv) Les documents relatifs aux déviations ;
v) Le rapport final ;
Dans les études pour lesquelles des animaux (par exemple, des rongeurs ou d'autres mammifères) sont utilisés, les inspecteurs examinent ce qu'il advient d'un certain pourcentage d'animaux depuis leur arrivée dans l'installation d'essai jusqu'à leur autopsie. Ils accordent une attention particulière aux dossiers concernant :
4. Fin de l'inspection
A la fin de la mission d'inspection, les inspecteurs discutent leurs premières conclusions avec les représentants de l'installation d'essai au cours d'une réunion de clôture d'inspection. Les observations formulées à la suite de la mission d'inspection sont communiquées, sous forme d'un rapport d'inspection, au responsable de l'installation d'essai par le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, conformément aux dispositions de l'article R. 793-19 du code de la santé publique. Le directeur de l'installation d'essai inspectée peut faire valoir ses observations dans un délai de quinze jours. Les inspecteurs peuvent répliquer à ces observations.
Les inspecteurs s'assurent auprès du responsable de l'installation d'essai que des mesures seront prises pour remédier à l'ensemble des anomalies décelées au cours de l'inspection.
Les inspecteurs peuvent se rendre à nouveau dans l'installation d'essai après un certain temps afin de vérifier que les mesures nécessaires ont été prises.
Si une inspection fait apparaître un grave écart par rapport aux principes de bonnes pratiques de laboratoire, et si les inspecteurs estiment que cet écart peut avoir compromis l'intégrité ou l'authenticité de l'étude vérifiée ou d'autres études réalisées dans l'installation d'essai, ils le notifient aux services compétents de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.
Les mesures prises par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé dépendront de la nature et de l'ampleur du manquement au respect des principes de bonnes pratiques de laboratoire.
Après l'inspection d'une installation d'essai, un certificat d'évaluation de la conformité aux bonnes pratiques de laboratoire est établi, qui indique la date d'inspection et le statut de conformité de l'installation d'essai.