| SP 2 262 1032 |
NOR : MESM0121151S
(Journal officiel du 11 avril 2001)
Par décision du directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé en date du 19 mars 2001, considérant que les laboratoires Glaxo Wellcome, 100, route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, ont diffusé des publicités relatives à la spécialité Ziagen, un aide de visite et quatre brochures ; considérant qu'il est préconisé la prescription de Ziagen dans quatre situations : en instauration de traitement, en échec de traitement, en trithérapie de sauvetage et en transfert. 1. Il est préconisé la prescription de Ziagen « en échec de traitement » dans l'aide de visite et les brochures intitulées « Ziagen, un antirétroviral de choix, une robustesse virologique », « Ziagen, un antirétroviral de choix chez les patients en échec ». Or, ce positionnement en échec de traitement est susceptible d'induire en erreur le prescripteur dans la mesure où l'indication « en échec de traitement » n'est pas validée par l'autorisation de mise sur le marché de Ziagen. De plus, l'étude utilisée pour justifier de l'efficacité de Ziagen dans cette situation (Katlama et al.) a été effectuée chez des patients dont 80 % étaient en échec sous bithérapie ; or, ces patients ne peuvent être considérés en échec thérapeutique dans la mesure où les standards actuels définissent les patients en échec thérapeutique seulement après trithérapie. La place de Ziagen en échec de traitement ne peut ainsi être conclue sur la base de cette étude. 2. Il est préconisé la prescription de Ziagen « en thérapie de sauvetage » dans l'aide de visite. Or, l'indication « en thérapie de sauvetage » n'est pas validée par l'autorisation de mise sur le marché de Ziagen. De plus, ce positionnement en thérapie de sauvetage est étayée par l'étude Masur et al., ce qui n'est pas acceptable dans la mesure où cette étude conclut à un bénéfice chez uniquement 7 % des patients et ne peut être extrapolée à l'ensemble des patients. 3. Il est préconisé la prescription de Ziagen « en instauration de traitement » dans l'aide de visite et la brochure intitulée « Ziagen, un antirétroviral de choix en instauration de traitement ». Or, l'indication « en instauration de traitement » n'est validée que chez des patients présentant une charge virale inférieure à 100 000 copies/ml. En effet, le rapport Delfraissy 1999 relatif à la prise en charge des personnes infectées par le VIH, diffusé par le ministère de l'emploi et de la solidarité, précise que « le caractère limité des données chez les patients ayant des charges virales plasmatiques élevées (> 100 000 copies/ml) ou des CD4 diminués (< 200/mm³) conduisent, dans ces situations, à considérer comme traitement de première intention une trithérapie avec IP ». 4. Il est préconisé la prescription de Ziagen « en transfert » dans l'aide de visite et la brochure intitulée « Ziagen, un antirétroviral de choix en transfert ». Or, l'indication en transfert n'est pas acceptable dans la mesure où cette efficacité n'a été démontrée en transfert que chez les patients traités d'emblée par trithérapie incluant un inhibiteur de protéase. Ainsi, l'efficacité de Ziagen en transfert après trithérapie nucléosidique et, en particulier, après un traitement à long terme sous AZT, n'est pas validée par l'autorisation de mise sur le marché qui précise dans le paragraphe « Pharmacodynamie » que : « Chez les patients lourdement prétraités par les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, l'efficacité de Ziagen est très faible ». Aussi, le positionnement de Ziagen dans ces quatre axes thérapeutiques : « en échec de traitement », « en transfert », « en instauration de traitement » (quelle que soit la charge virale) et « en trithérapie de sauvetage » tend à élargir le champ de l'indication validée par l'autorisation de mise sur le marché de Ziagen qui se limite à « Ziagen est indiqué en association avec d'autres agents antirétroviraux, pour des patients adultes infectés par le VIH » et qui précise que : « La démonstration du bénéfice de Ziagen est principalement basée sur les résultats d'études conduites chez des patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux, en association à la lamivudine et la zidovudine » ; considérant qu'il est attribué à Ziagen une activité sur les souches mutées à la transcriptase inverse étayée par les études Katlama et al. (CNA 3002) et Kessler et al. (3001) dans l'aide de visite et les brochures intitulées « Ziagen, un antirétroviral de choix, une robustesse virologique » et « Ziagen, un antirétroviral de choix chez les patients en échec ». Or, ces allégations sont de nature à inciter à la prescription de Ziagen chez tous les patients porteurs de souches mutées ce qui est contraire à l'autorisation de mise sur le marché de Ziagen qui précise, dans le paragraphe « Propriétés pharmacodynamiques » que : « Des souches de VIH-1 résistantes à l'abacavir ont été sélectionnées in vitro et sont associées à des modifications génotypiques spécifiques dans la région du codon de la transcriptase inverse : RT (codons M184V, K65R, L74V et Y115F) » et qu'il est peu probable que : « Les isolats présentant au moins trois mutations de résistance aux autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse soient encore sensibles à l'abacavir ». De plus, le rapport Delfraissy 1999 relatif à la prise en charge des personnes infectées par le VIH, diffusé par le ministère de l'emploi et de la solidarité, confirme que l'abacavir n'est actif que sur certaines souches mutées et est résistant en présence de trois mutations ou plus ; considérant qu'il est attribué à Ziagen « Peu de toxicité mitochondriale in vitro » étayé par l'étude de Parker et al., dans l'aide de visite et la brochure intitulée « Ziagen, un antiviral de choix en transfert ». Or, cette propriété pharmacologique n'est pas validée par l'autorisation de mise sur le marché de Ziagen et est contraire aux effets indésirables validés par l'autorisation de mise sur le marché de Ziagen, qui précise que : « Des cas d'acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration d'analogues nucléosidiques » ; considérant que, sur les pages consacrées à la tolérance de l'aide de visite et des brochures intitulées « Ziagen, un antiviral de choix, une robustesse virologique », « Ziagen, un antiviral de choix en instauration de traitement », « Ziagen, un antiviral de choix en transfert » et « Ziagen, un antiviral de choix chez les patients en échec », il apparaît des allégations telles que « Atout tolérance » ou « une bonne tolérance » accompagnées de présentations succinctes ou absentes de l'hypersensibilité, effet indésirable majeur à conséquence fatale possible, ce qui n'est pas acceptable au regard des risques encourus par les patients et la conduite à tenir par le prescripteur en présence de cet effet indésirable, qui devraient être clairement et systématiquement développés dans la mesure où Ziagen a fait l'objet d'une modification de l'autorisation de mise sur le marché en août 2000 suite à un communiqué de pharmacovigilance en date du 11 août 2000 relatif à l'hypersensibilité ; considérant qu'ainsi ces documents sont contraires aux dispositions de l'article L. 5122-2 du code de la santé publique qui précise que la publicité doit respecter les dispositions de l'autorisation de mise sur le marché et favoriser le bon usage du médicament, les publicités, sous quelque forme que ce soit, pour la spécialité pharmaceutique Ziagen reprenant les allégations mentionnées ci-dessus sont interdites.