| SP 2 24 2058 |
NOR : SANP0221489A
(Journal officiel du 2 mai 2002)
Le ministre délégué à la santé,
Vu le code de la santé publique, notamment les articles L. 5121-5, L. 5124-1, L. 5136-3 et R. 5136-2 ;
Vu l'arrêté du 10 mai 1995 modifié relatif aux bonnes pratiques de fabrication ;
Sur proposition du directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé,
Arrête :
Art. 1er. - Les dispositions figurant au point 11 intitulé : « Fabrication des médicaments dérivés du sang ou du plasma humains » des lignes directrices particulières décrites en annexe de l'arrêté du 10 mai 1995 susvisé sont remplacées par les dispositions figurant en annexe (1) du présent arrêté.
Art. 2. - Le directeur général de la santé et le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié au Journal officiel de la République française.
Fait à Paris, le 22 avril 2002.
Bernard Kouchner
supprimé pour essai voir PF problème sur Supplément
ANNEXE
(Texte non paru au Journal officiel)
FABRICATION DES MÉDICAMENTS DÉRIVÉS DU SANG
OU DU PLASMA HUMAINS
Principe
En vertu de la directive n° 75-318/CEE, les matières premières des médicaments biologiques dérivés du sang ou du plasma humains comprennent les matières de départ telles que cellules ou liquides d'origine biologique, y compris le sang ou le plasma. Les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains ont des caractéristiques particulières qui tiennent à la nature biologique de la matière de départ. Par exemple, des agents infectieux et particulièrement des virus peuvent contaminer la matière de départ. La sécurité de ces produits repose donc sur le contrôle des matières de départ et de leur origine, ainsi que sur les procédures ultérieures de fabrication, notamment d'élimination et d'inactivation des virus.
Sauf indication contraire, les chapitres généraux du guide des bonnes pratiques de fabrication (BPF) s'appliquent aux médicaments dérivés du sang ou du plasma humains. Certaines des lignes directrices particulières s'y appliquent également, notamment celles concernant la fabrication des médicaments stériles, l'utilisation des rayonnements ionisants dans la fabrication des médicaments, la fabrication des médicaments biologiques et les systèmes informatisés. Dans la mesure où toutes les étapes de la fabrication, y compris la collecte du sang ou du plasma, influent sur la qualité des produits finis, il importe que toutes les opérations soient réalisées suivant un système adéquat d'assurance de la qualité et conformément aux bonnes pratiques de fabrication en vigueur.
Aux termes de la directive n° 89-381/CEE, les mesures nécessaires sont prises pour éviter la transmission de maladies infectieuses, et les dispositions et normes des monographies de la pharmacopée européenne concernant le plasma destiné au fractionnement et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains sont applicables.
Ces mesures comprennent la recommandation 98-463/CE du Conseil du 29 juin 1998 concernant l'admissibilité des donneurs de sang et de plasma et le dépistage pratiqué sur les dons de sang dans la Communauté européenne, les recommandations du Conseil de l'Europe (voir « Guide pour la préparation, l'utilisation et l'assurance de qualité des composants sanguins », Council of Europe Press) et de l'Organisation mondiale de la santé (voir rapport du comité d'experts de l'OMS sur la normalisation biologique, série de rapports techniques de l'OMS n° 840, 1994).
La présente ligne directrice particulière doit également être interprétée à la lumière des notes explicatives adoptées par le comité des spécialités pharmaceutiques, notamment celles intitulées « Note explicative relative aux médicaments dérivés du plasma (CPMP/BWP/269-95 révision 2) », « Etudes de validation : conception, apport et interprétation des études de validation des méthodes d'inactivation et d'élimination des virus » (Volume 3A de la série « La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne ») et « Contribution à la partie II du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché. - Contrôle des matières premières destinées à la fabrication de dérivés sanguins » (III/5272-94).
Ces documents sont régulièrement révisés, et les références doivent renvoyer aux dernières versions qui correspondent aux orientations en vigueur. Les médicaments dérivés du sang fabriqués en France à partir de sang ou de plasma collectés en France relèvent des dispositions de la première partie (livre II) et de la cinquième partie (livre premier) du code de la santé publique, notamment les articles L. 1221-1 à L. 1221-8, L. 1223-3, L. 5121-3, L. 5121-11, L. 5124-14 et L. 5124-15, ainsi que des textes réglementaires pris pour leur application.
Les médicaments dérivés du sang fabriqués en France à partir de sang ou de plasmas collectés hors de France et destinés au marché français relèvent des dispositions de la première partie (livre II) et de la cinquième partie (livre premier) du code de la santé publique et notamment des articles L. 1221-3 à L. 1221-8, L. 1221-12 et L. 5121-11.
Les médicaments dérivés du sang fabriqués en France à partir de sang ou de plasma collectés hors de France et destinés à l'exportation relèvent des dispositions de la cinquième partie (livre premier) du code de la santé publique et notamment des articles L. 5121-11 et L. 5124-11.
Les médicaments dérivés du sang fabriqués hors de France et destinés au marché français relèvent des dispositions de la cinquième partie (livre premier) du code de la santé publique et notamment des articles L. 5121-11 et L. 5124-13.
Les dispositions de la présente ligne directrice particulière s'appliquent aux médicaments dérivés du sang et du plasma humains. Elles ne s'appliquent pas aux composants sanguins utilisés en transfusion, puisque pour le moment ces produits ne relèvent d'aucune directive communautaire. Cependant, un grand nombre de ces dispositions pourraient s'appliquer à de tels composants et les autorités compétentes pourraient en exiger le respect.
Glossaire
Sang : sang total prélevé chez un même donneur et traité soit pour la transfusion, soit pour la fabrication d'autres produits.
Composants sanguins : composants du sang utilisés à des fins thérapeutiques (globules rouges, globules blancs, plasma, plaquettes), pouvant être obtenus par centrifugation, filtration et congélation suivant la méthodologie classique des banques de sang.
Médicaments dérivés du sang ou du plasma : même signification que dans la directive n° 89-381/CEE.
Gestion de la qualité
1. L'assurance de qualité doit couvrir toutes les étapes qui aboutissent au produit fini, depuis la collecte (y compris la sélection des donneurs, les poches à sang, les solutions anticoagulantes et les kits de tests) jusqu'au stockage, au transport, au traitement, au contrôle de la qualité et à la livraison du produit fini, le tout conformément aux textes cités dans la rubrique « Principe », au début de la présente ligne directrice particulière.
2. Le sang ou le plasma utilisés comme matières de départ pour la fabrication de médicaments doivent être collectés dans des centres de collecte et testés dans des laboratoires soumis à inspection et agréés par une autorité compétente.
3. Les procédures visant à déterminer l'admissibilité des donneurs de sang et de plasma utilisés comme matières de départ pour la fabrication de médicaments doivent être décrites par le centre de collecte et consignées, avec les résultats des tests pratiqués sur les dons, dans des documents auxquels le fabricant du médicament doit avoir accès.
4. Le contrôle de la qualité des médicaments dérivés du sang ou du plasma humains doit être réalisé de manière que tout écart par rapport aux spécifications de qualité puisse être détecté.
5. Les médicaments dérivés de sang ou de plasma humains non utilisés qui ont fait l'objet d'un retour ne doivent pas être remis sur le marché, sauf suivant les modalités prévues au point 5.65 du guide des BPF.
Locaux et matériel
6. Les locaux utilisés pour la collecte du sang ou du plasma doivent être de dimensions appropriées et être construits et situés de manière à faciliter leur utilisation, leur nettoyage et leur entretien. La collecte, le traitement et la réalisation des tests sur le sang et le plasma ne doivent pas être effectués au même endroit. Des espaces appropriés doivent être prévus pour que les entretiens avec les donneurs puissent se dérouler en privé.
7. Le matériel utilisé pour la fabrication, la collecte et les tests doit être conçu, qualifié et entretenu de manière à convenir à l'usage prévu, et ne doit présenter aucun danger. Un entretien et un étalonnage régulier doivent être réalisés et faire l'objet d'un rapport conformément aux procédures établies.
8. La préparation des médicaments dérivés du plasma fait appel à des méthodes d'élimination ou d'inactivation des virus, et des mesures doivent être prises pour éviter une contamination croisée entre produits traités et produits non traités ; les locaux et le matériel utilisés pour les produits traités doivent être spécifiques et distincts de ceux utilisés pour les produits non traités.
Collecte de sang et de plasma
9. En France, la collecte du sang et du plasma doit être effectuée selon les bonnes pratiques transfusionnelles prises en application de l'article L. 1223-3 du code de la santé publique.
10. Un contrat type doit être établi entre le fabricant du médicament dérivé du sang ou du plasma humains et l'établissement ou organisme chargé de la collecte du sang ou du plasma. Des renseignements sur le contenu de ce contrat type figurent dans le document « Contribution à la partie II du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché ; contrôle des matières premières pour la production de dérivés sanguins » (III/5272-94).
11. Chaque donneur doit être clairement identifié lors de son accueil, puis de nouveau avant le prélèvement (voir également la recommandation 98-463/CE du Conseil du 29 juin 1998 sur l'admissibilité des donneurs de sang et de plasma et le dépistage pratiqué sur les dons de sang dans la Communauté européenne).
12. Les étiquettes portant les numéros de dons doivent être revérifiées indépendamment pour s'assurer que le même numéro figure sur les poches de sang, sur les tubes d'échantillons et sur le dossier du donneur.
13. Les poches à sang et les systèmes de plasmaphérèse doivent être examinés pour vérifier l'absence d'altération ou de contamination avant d'être utilisés pour la collecte du sang ou du plasma. Afin de garantir la traçabilité, il y a lieu de relever le numéro de lot des poches à sang et des systèmes de plasmaphérèse.
Traçabilité et mesures post-collecte
14. La confidentialité doit être garantie, mais il doit exister un système permettant de suivre le cheminement de chaque don, à partir du donneur, d'une part, et à partir du produit fini et permettant l'identification du destinataire (établissement hospitalier ou professionnel de santé), d'autre part. En règle générale, l'identification du receveur incombe au destinataire.
15. Mesures intervenant après la collecte : une procédure opératoire standard doit être mise en place pour décrire le système d'information mutuelle mis en place entre le centre de collecte du sang/plasma et le site de fabrication/fractionnement, afin que ceux-ci puissent s'informer mutuellement au cas où, après un don :
Il s'avère que le donneur ne répondait pas aux critères de santé requis pour les donneurs ;
Un des tests de marqueurs viraux s'avère positif, alors qu'ils étaient tous négatifs lors d'un précédent don du même donneur ;
Il apparaît que la recherche des marqueurs viraux n'a pas été effectuée conformément aux procédures agrées ;
Le donneur a contracté une maladie infectieuse due à un agent potentiellement transmissible par des produits dérivés du plasma (VHB, VHC, VHA et autres virus des hépatites non-A non-B non-C, VIH 1 et 2 et autres agents en fonction de l'évolution des connaissances) ;
Le donneur contracte la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ ou Nv-MCJ) ;
Le receveur de sang ou d'un composant sanguin contracte, à la suite d'une transfusion/perfusion, une infection qui met en cause le donneur ou dont on peut retrouver l'origine en remontant jusqu'au donneur.
Les procédures à suivre dans les cas susmentionnés doivent être décrites dans la procédure opératoire standard. La recherche rétrospective doit porter au moins sur les dons effectués au cours des six mois précédant le dernier don négatif. Lorsqu'un des cas susmentionnés se présente, il devrait toujours y avoir réévaluation de la documentation relative au lot. L'opportunité d'un retrait du lot concerné doit être étudiée avec soin en tenant compte de critères tels que l'agent infectieux impliqué, la taille du mélange, l'intervalle de temps entre le don et la séroconversion, la nature du produit et sa méthode de fabrication. S'il apparaît qu'un don ayant servi à constituer un mélange de plasma était en fait infecté par le VIH ou le virus de l'hépatite A, B ou C, les autorités compétentes chargées de l'autorisation du médicament doivent en être averties, et décider avec l'entreprise des mesures à prendre. Des indications plus précises figurent dans la version actuelle des notes explicatives du Comité des spécialités pharmaceutiques sur les médicaments dérivés du plasma.
Production et contrôle de la qualité
16. Chaque don de sang ou de plasma ou tout produit dérivé doit, préalablement à sa distribution et/ou son fractionnement, être testé à l'aide d'une méthode validée, de sensibilité et de spécificité appropriée, afin de rechercher les marqueurs des agents infectieux spécifiques suivants :
Si un résultat positif répétable est obtenu pour l'un de ces tests, le don n'est pas acceptable.
D'autres tests peuvent être requis suivant les exigences des Etats dans lesquels le produit fini sera distribué.
17. Les températures de stockage spécifiées pour le sang, le plasma et les produits intermédiaires doivent être contrôlées et validées lors du stockage et du transport entre les centres de collecte et les locaux des fabricants ou entre les différents sites de fabrication. Les mêmes contraintes s'appliquent à la livraison de ces produits.
18. Le premier mélange homogène de plasma (par exemple, après séparation du cryoprécipité) doit être testé à l'aide d'une méthode validée, de sensibilité et de spécificité appropriée. Les résultats doivent être négatifs pour les marqueurs des agents infectieux spécifiques suivants :
Les mélanges pour lesquels des résultats positifs confirmés ont été obtenus doivent être rejetés.
19. Seuls les lots provenant de mélanges de plasma testés s'étant révélés négatifs pour l'ARN du VHC par des techniques d'amplification nucléique (TAN) à l'aide d'une méthode validée, de sensibilité et de spécificité appropriée, peuvent être acceptés pour utilisation.
20. Les tests à exiger pour le dépistage des virus ou autres agents infectieux doivent être déterminés en tenant compte des nouvelles connaissances en matière d'agents infectieux et de la disponibilité de méthodes d'essai appropriées.
21. Les étiquettes figurant sur chaque unité de plasma stocké à des fins de mélange et de fractionnement doivent être conformes aux dispositions de la monographie de la pharmacopée européenne « Plasma humain pour fractionnement », et porter au minimum le numéro d'identification du lot, le nom et l'adresse du centre de collecte ou les références du service de transfusion sanguine responsable de la préparation, le numéro de lot du récipient, la température de stockage, le volume ou poids total de plasma, le type d'anticoagulant utilisé et la date du prélèvement et/ou de la séparation.
22. Afin de minimiser le risque de contamination microbiologique du plasma destiné au fractionnement ou d'introduction de matériel étranger, la décongélation et le mélange doivent être réalisés au minimum dans une zone propre de classe D, en utilisant la tenue vestimentaire appropriée ; le port d'un masque et de gants est en outre requis. Les méthodes utilisées pour l'ouverture des poches, le mélange et la décongélation doivent être régulièrement contrôlées, par exemple en testant la biocharge (contamination microbienne). Les conditions applicables aux zones d'atmosphère contrôlée pour toutes les autres manipulations lorsqu'elles ne sont pas effectuées en système clos doivent être conformes aux exigences des présentes bonnes pratiques.
23. Des méthodes doivent être prévues pour distinguer clairement les produits ou intermédiaires ayant fait l'objet d'un processus d'élimination ou d'inactivation virale de ceux qui n'ont pas été soumis à un tel processus.
24. La validation des méthodes utilisées pour l'élimination ou l'inactivation des virus ne doit pas être réalisée dans les installations de production, afin d'éviter tout risque de contamination de la fabrication de routine par les virus utilisés pour la validation.
Conservation des échantillons
25. Si possible, des échantillons de chaque don doivent être conservés afin de faciliter toute procédure d'analyse rétrospective pouvant s'avérer nécessaire. Cette tâche incombe normalement au centre de collecte. Les échantillons de chaque mélange de plasma doivent être stockés dans des conditions adéquates pendant au moins un an après la date de péremption du produit fini ayant la plus longue durée de conservation.
Elimination du sang, du plasma ou des intermédiaires rejetés
26. Une procédure opératoire standard doit être prévue pour assurer l'élimination de manière sûre et efficace du sang, du plasma ou des intermédiaires.