Arrêté du 2 août 2004 modifiant la liste des spécialités
pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux

NOR : SANS0422513A

(Journal officiel du 19 août 2004)

Le ministre de la santé et de la protection sociale,
Vu le code de la sécurité sociale ;
Vu le code de la santé publique ;
Vu l'arrêté du 8 décembre 1994 pris pour l'application de l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale et relatif aux spécialités remboursables ;
Après avis de la Commission de la transparence ;
Après avis du Haut Comité médical de la sécurité sociale,

Arrête :

Art. 1er. - La liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux est modifiée conformément aux dispositions qui figurent en annexe I.
A l'annexe II figure la fiche d'information thérapeutique prévue à l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale.
La seule indication thérapeutique d'Emend ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement est la suivante :
Prévention des nausées et vomissements aigus et retardés associés à une chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante comprenant du cisplatine.
Emend est administré durant trois jours dans le cadre d'un schéma thérapeutique comportant un corticostéroïde et un sétron.
Au cours des essais cliniques, Emend a été utilisé selon un schéma thérapeutique comportant de la dexaméthasone et de l'ondansétron.
Art. 2. - Le directeur général de la santé et le directeur de la sécurité sociale sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié ainsi que ses annexes au Journal officiel de la République française.
Fait à Paris, le 2 août 2004.

Pour le ministre et par délégation :

Par empêchement du directeur
de la sécurité sociale :
Le sous-directeur
du financement
du système de soins,
S. Seiller
Par empêchement
du directeur général de la santé :
La sous-directrice
de la politique
des produits de santé,
H. Sainte Marie

ANNEXE I
(2 inscriptions)

Sont inscrites sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux les spécialités suivantes, pour lesquelles le taux de participation de l'assuré est prévu au 7° de l'article R. 322-1 du code de la sécurité sociale.
Ces spécialités sont prescrites conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II :

ANNEXE II
FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
MÉDICAMENT D'EXCEPTION
Aprépitant
EMEND

EMEND 80 mg, gélule (boîte de 2).
EMEND 125 mg + 80 mg, gélules (boîte de 1 gélule à 125 mg et de 2 gélules à 80 mg).

Haut Comité médical de la sécurité sociale
(Art. R. 163-2, 3e alinéa, du code de la sécurité sociale)

EMEND (aprépitant) est un médicament dont les conditions de prise en charge relèvent de la procédure des médicaments d'exception.
L'aprépitant est un antagoniste des récepteurs de la neurokinine 1 substance P.

Indication thérapeutique remboursable

EMEND est remboursable dans la seule indication :
Prévention des nausées et vomissements aigus et retardés associés à une chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante comprenant du cisplatine.
EMEND est administré durant 3 jours dans le cadre d'un schéma thérapeutique comportant un corticostéroïde et un sétron.
Au cours des essais cliniques, EMEND a été utilisé selon un schéma thérapeutique comportant de la dexaméthasone et de l'ondansétron.
Les données d'efficacité en association avec d'autres corticostéroïdes que la dexaméthasone et/ou d'autres antagonistes 5-HT3 que l'ondansétron sont limitées.
Ce médicament n'a pas été étudié en comparaison à d'autres schémas thérapeutiques comprenant des sétrons et/ou des neuroleptiques.
L'on ne dispose pas de données sur la prévention des nausées et des vomissements aigus et retardés dans les chimiothérapies autres que le cisplatine.

Critères de prescription et d'arrêt

Les critères de prescription et d'arrêt du traitement figurant dans la fiche d'information thérapeutique doivent être observés.

Modalités d'utilisation

La prescription d'EMEND doit être rédigée sur une « ordonnance de médicament d'exception » attestant de la conformité aux indications de la fiche d'information thérapeutique.
Pour que la prise en charge soit effective, cette maladie entrant dans le cadre des affections de longue durée, un protocole d'examen spécial prévu à l'article L. 324-1 du code de la sécurité sociale est établi ou renouvelé à cette occasion.
EMEND (aprépitant) est un antagoniste des récepteurs de la neurokinine 1 substance P.
Médicament d'exception.
Liste I.
Les nausées et vomissements sont des effets indésirables extrêmement fréquents au cours des chimiothérapies anticancéreuses.
Les traitements actuels, notamment les sétrons (1) et les corticoïdes, permettent un contrôle complet des nausées et vomissements induits par les chimiothérapies chez 75 % des patients dans les 24 premières heures suivant le début de la chimiothérapie et chez 45 % environ des patients dans les 5 à 7 jours.
Au cours des chimiothérapies hautement émétisantes comprenant du cisplatine, des vomissements surviennent chez 99 % des patients.

I. - INDICATION THÉRAPEUTIQUE REMBOURSABLE

Prévention des nausées et vomissements aigus et retardés associés à une chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante comprenant du cisplatine.
EMEND est administré durant 3 jours dans le cadre d'un schéma thérapeutique comportant un corticostéroïde et un sétron.
Au cours des essais cliniques, EMEND a été utilisé selon un schéma thérapeutique comportant de la dexaméthasone et de l'ondansétron.

II. - POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

EMEND est disponible sous forme de gélule contenant 80 mg ou 125 mg.
EMEND est administré durant 3 jours dans le cadre d'un schéma thérapeutique comportant un corticostéroïde et un sétron.
La dose recommandée d'EMEND est de 125 mg par voie orale à J1 et de 80 mg une fois par jour à J2 et J3.

Sujet âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ni même chez les patients insuffisants rénaux au stade terminal et hémodialysés.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique légère. On dispose de données limitées chez des patients avec une insuffisance hépatique modérée, et on ne dispose d'aucune donnée chez des patients avec une insuffisance hépatique sévère.

Enfants et adolescents

La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. Par conséquent, il n'est pas recommandé d'utiliser le médicament avant l'âge de 18 ans.

III. - ÉVALUATION DE L'INTÉRÊT THÉRAPEUTIQUE
Efficacité

L'efficacité d'EMEND a été évaluée au cours de deux études cliniques de phase III, randomisées, en double aveugle, de même protocole, multicentriques, pendant une période de 5 jours.
Les patients ont reçu soit :

• le 1er jour : EMEND 125 mg + ondansétron (32 mg IV) + dexaméthasone (12 mg) ; les 2e jour et 3e jour : EMEND 80 mg + dexaméthasone (8 mg) et le 4e jour : dexaméthasone (8 mg) ;
• le 1er jour : placebo + ondansétron (32 mg IV) + dexaméthasone (20 mg) et du 2e au 4e jour : dexaméthasone (8 mg 2 fois/j).

Le critère principal de jugement a été la réponse complète, définie comme une absence de vomissement et de recours à un traitement antinauséeux complémentaire dans les 120 heures suivant une chimiothérapie contenant du cisplatine.
Dans les 2 études, l'efficacité d'EMEND, combiné à l'association ondansétron et dexaméthasone, dans la prévention des vomissements induits par cisplatine a été supérieure à celle de l'association seule, en termes de nombre de patients sans nausées ni vomissements entre le 1er et le 5e jour après le début du traitement par cisplatine (réponse complète).
La quantité d'effet de la spécialité EMEND, combiné à l'association ondansétron et dexaméthasone, a été :
- de l'ordre de 20 % supérieure à celle de l'association seule (en termes de réduction du pourcentage de patients avec vomissements), pendant la période du 1er au 5e jour après le début du traitement par cisplatine ;
- plus importante lors de la phase tardive du 2e au 5e jour après le début du traitement par cisplatine que pendant la phase aiguë.
L'efficacité d'EMEND n'a pas été comparée à celle d'un traitement prolongé par sétron ni à celle d'autres antiémétiques (associés ou non aux corticoïdes), notamment neuroleptiques.
L'on ne dispose pas de données sur la prévention des nausées et vomissements aigus et retardés dans les chimiothérapies autres que le cisplatine.

Tolérance

La tolérance dans le groupe de patients traités par EMEND combiné à l'association ondansétron et dexaméthasone n'a pas été différente de celle observée dans le groupe de patients traités par l'association seule.

IV.-STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

Le pouvoir émétisant des chimiothérapies anticancéreuses est variable ; il est lié à plusieurs paramètres relatifs :
Au type de chimiothérapie :

Au patient :

• antécédents de nausées et/ou vomissements lors de chimiothérapies antérieures ;
• sexe : les femmes sont plus sensibles ;
• âge : les adultes de moins de 40 ans sont plus sensibles.

Au type de cancer :
Les patients présentant des localisations digestives (en particulier hépatiques ou péritonéales) ou cérébrales sont davantage susceptibles d'intolérance digestive.
Selon la conférence de consensus de la Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) de 1998 sur la prévention des nausées et des vomissements aigus induits par les chimiothérapies hautement émétisantes, les antagonistes des récepteurs 5 HT3 à la sérotonine, associés à la dexaméthasone, constituent le traitement de choix.
Selon les recommandations de l'American Society of Clinical Oncology (Gralla et al. J. Clin Oncol. 1999), les corticoïdes, les sétrons et les neuroleptiques font partie des traitements recommandés dans la prévention des vomissements aigus et retardés induits par les chimiothérapies.
EMEND est indiqué dans la prévention des nausées et vomissements aigus et retardés induits par une chimiothérapie hautement émétisante à base de cisplatine et en association à un protocole comprenant un sétron et un corticoïde le 1er jour et un corticoïde seul les 2e et 3e jours.
La dose recommandée d'EMEND est de 125 mg par voie orale à J1 et de 80 mg une fois par jour à J2 et J3.
On ne dispose pas de données sur l'efficacité d'EMEND dans la prévention des nausées et vomissements aigus et retardés dans les chimiothérapies autres que celles comportant du cisplatine.

Critères de mise sous traitement

La mise sous traitement par EMEND n'est justifiée que :

• dans la prévention des nausées et vomissements aigus et retardés associés à une chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante comprenant une dose de cisplatine > 70 mg/m² en une administration ;
• en association à un protocole thérapeutique comprenant un setron et un corticostéroïde.

Contre-indications :
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
EMEND ne doit pas être administré de façon concomitante avec le pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride. Une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments est susceptible de provoquer des réactions graves ou de mettre en danger le pronostic vital (cf. RCP).
Les patients ayant des troubles héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
Précautions d'emploi :
On ne dispose que de données limitées chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée et d'aucune donnée chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère. L'aprépitant doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients.
L'efficacité des contraceptifs oraux peut être réduite pendant l'administration d'EMEND.
Des méthodes contraceptives alternatives ou complémentaires doivent être utilisées lors d'un traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière dose d'EMEND.
L'aprépitant (EMEND) est un substrat, un inhibiteur modéré et un inducteur du CYP3A4 ainsi qu'un inducteur du CYP2C9. Ces mécanismes d'action sont à l'origine des précautions d'emploi mentionnées ci-dessous au cours des co-administrations médicamenteuses suivantes : (cf. RCP) :

• l'ensemble des agents chimiothérapiques métabolisés par le CYP3A4, et en particulier l'irinotécan ;
• les alcaloïdes et les dérivés de l'ergot de seigle ;
• la warfarine ;
• la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ;
• le millepertuis ;
• le ritonavir, le kétonazole, la clarithromycine, la télithromycine ;
• le tolbutamide ;
• le midazolam, l'alprazolam, le triazolam.

Associations aux corticoïdes et aux sétrons :
- la dexaméthasone (cf. protocole thérapeutique) : la dose orale habituelle de dexaméthasone doit être réduite d'environ 50 % ;
- la méthylprednisolone : au cours d'un traitement continu avec la méthylprednisolone, l'ASC de la méthylprednisolone peut diminuer au plus tard dans les deux semaines qui suivent le début du traitement par EMEND, du fait de l'effet inducteur de l'aprépitant sur le CYP3A4. On peut s'attendre à ce que cet effet soit plus prononcé avec la méthylprednisolone administrée par voie orale. La dose habituelle de methylprednisolone doit être réduite d'environ 25 % en cas d'administration par voie intraveineuse et d'environ 50 % en cas d'administration par voie orale ;
- les sétrons : au cours des études cliniques d'interaction, l'aprépitant n'a pas eu d'effet cliniquement important sur la pharmacocinétique de l'ondansétron ni du granisétron.
Grossesse et allaitement :
EMEND ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. La toxicité potentielle de l'aprépitant sur la reproduction n'a pas été complètement décrite, car des seuils d'exposition supérieurs à ceux obtenus chez l'homme n'ont pas été atteints dans les études chez l'animal. Ces études n'ont pas indiqué d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryofoetal, la mise bas ou le développement post-natal.
Il n'est pas recommandé d'allaiter au cours d'un traitement par EMEND.

Modalités de suivi de traitement

Compte tenu des interactions possibles avec les médicaments métabolisés par le cytochrome CYP3A4, une surveillance des patients recevant simultanément ces médicaments est recommandée jusqu'à deux semaines après la fin du traitement par EMEND.

Conditions d'arrêt de traitement

EMEND est administré pendant 3 jours.
Il n'y a pas lieu de l'administrer sur une plus longue période.

V. - SPÉCIFICATIONS ÉCONOMIQUES
ET MÉDICO-SOCIALES
5.1. Laboratoire titulaire de l'AMM

Laboratoire Merck Sharp & Dohme-Chibret.

5.2. Coût du traitement

5.3. Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

5.4. Conditions de prise en charge

Taux de remboursement : 65 %.
La prescription doit être rédigée sur une ordonnance de médicament d'exception, dans le respect des indications thérapeutiques ouvrant droit au remboursement mentionnées dans cette fiche.
Toute remarque ou demande d'information complémentaire doit être adressée à : AFSSAPS, secrétariat général de la commission de la transparence, 143-147, boulevard Anatole-France, 93285 Saint-Denis Cedex.
(1) Sétrons : antagonistes des récepteurs 5 HT-3 de la sérotonine.