Direction générale de la santé
Avis du Conseil superieur dhygiène publique de France - section maladies transmissibles relatif à la vaccination anti-rotavirus chez les nourrissons de moins de six mois (séances du 22 septembre et du 5 décembre 2006)
NOR : SJSP0730531V
Considérant dune part :
Les données sur lépidémiologie du rotavirus :
- le rotavirus est un agent universel des gastro-entérites aiguës sévères chez le nourrisson et lenfant de moins de cinq ans dans le monde, à lorigine de 111 millions dépisodes infectieux. Dans les pays en voie de développement, la gastro-entérite à rotavirus est la principale cause de mortalité infantile, responsable dun demi-million de morts par an, chez les enfants de moins de cinq ans (cf. note 1) . Linfection à rotavirus a une incidence par tranche dâge similaire à travers le monde ;
- en France, linfection à rotavirus serait responsable chaque année denviron 300 000 épisodes de diarrhée aiguë chez les enfants de moins de cinq ans, dont 160 000 diarrhées sévères, avec en moyenne 13 à 14 décès annuels. Ces infections à rotavirus seraient à lorigine de 138 000 consultations par an et le nombre dhospitalisations liées à ces infections est estimé à 18 000. Le coût annuel de linfection est estimé à 28 millions deuros pour le système de santé ;
- le rotavirus est isolé principalement pendant lépidémie hivernale où son taux disolement atteint jusquà 50 %. La gastro-entérite aiguë se voit avant tout chez des enfants jeunes, de moins de deux ans, avec un pic maximal de fréquence entre six mois et douze mois ;
- les sérotypes les plus prévalents sont les G1, G2, G3, G4 associés à P1A [8] et G2 associé à P1B[4] ;
- parmi les souches de rotavirus qui circulent en France, la souche G1P [8] est prédominante (50 %) suivie de G4P [8] (11,1 %) et de G2P [4] (7,4 %).
Limmunité naturelle induite après une première infection digestive à rotavirus :
- limmunité anti-rotavirus est spécifique de sérotype. Néanmoins, il existe une immunité à la fois homotypique et hétérotypique. Après la première infection, les anticorps sont dirigés sur un sérotype et leur spécificité sélargit ultérieurement avec les contacts répétés (cf. note 2) ;
- ainsi la diversité majeure et la variabilité des rotavirus humains nécessitent que les vaccins anti-rotavirus induisent une protection hétérotypique suffisante pour être efficaces.
Les facteurs de sévérité de la maladie :
- facteurs liés à lâge :
- lexpression clinique de linfection diffère selon lâge ;
- chez le nouveau-né, linfection est le plus souvent asymptomatique. Linfection du jeune nourrisson âgé de un à trois mois est a- ou pauci-symptomatique ;
- le nourrisson âgé de six mois à deux ans est la cible privilégiée du rotavirus. Chez le nourrisson, la gastro-entérite se complique parfois dune déshydratation sévère pouvant conduire au décès. La quasi-totalité des décès dus au rotavirus survient dans cette tranche dâge, que ce soit dans les pays industrialisés comme dans les pays en voie de développement ;
- facteurs non liés à lâge :
- la majorité des formes sévères surviennent au cours de la primo-infection. Celle-ci protège dans plus de 85 % des cas le nourrisson contre une réinfection de forme sévère. Un état de malnutrition préalable semble favoriser la survenue de forme plus sévère ;
- chez le patient profondément immunodéprimé, linfection est plus grave.
Limpact des diarrhées à rotavirus sur lactivité hospitalière de soins et les infections en collectivités :
- chaque année, la conjonction des trois épidémies hivernales (bronchiolites à virus respiratoire syncitial, gastro-entérites à rotavirus et grippe) met régulièrement en difficulté les systèmes de soins pédiatriques français (cf. note 3) ; - les crèches et les collectivités de nourrissons sont également largement concernées par linfection.
La responsabilité du rotavirus dans les infections nosocomiales en pédiatrie :
- dans les pays industrialisés, le rotavirus est la principale cause dinfections nosocomiales en pédiatrie (cf. note 4) , à lorigine dépidémies hivernales importantes de diarrhées dans les collectivités denfants et dhospitalisations prolongées ;
- son incidence est souvent sous-estimée et se situe en France entre 4 % et 15 % des enfants hospitalisés en pédiatrie en période hivernale, tous motifs dhospitalisation confondus ;
- les infections nosocomiales à rotavirus touchent des nourrissons plus jeunes que lors de linfection naturelle ;
- ces infections nosocomiales sont responsables dun allongement non négligeable de la durée de séjour des enfants hospitalisés, dun nombre important de réadmissions et surtout dun important surcoût hospitalier.
Lexistence de deux nouveaux vaccins vivants contre le rotavirus ayant obtenu leur autorisation de mise sur le marché depuis 2006 :
- deux vaccins rotavirus (à virus vivants) ont obtenu une autorisation de mise sur le marché en 2006 : lun contenant la souche RIX4414 dérive dune souche humaine de rotavirus isolée chez un patient (souche 89-12) de type G1P[8], lautre contenant 5 rotavirus réassortants obtenus par co-infection dune souche parentale bovine [WC3 : P7[5], G6)] et de 4 souches parentales humaines G1 P1[8], G2P2[6], G3 P1[8], G4 P1[8] ;
- ces vaccins sont indiqués dans limmunisation active des nourrissons à partir de lâge de six semaines pour la prévention de gastro-entérites dues à une infection à rotavirus ;
- ils sont administrés par voie orale (cf. note 5) ;
- lefficacité vaccinale contre les gastro-entérites sévères à rotavirus a été estimée à 84.7 % [IC 95 % 71.7 % ; 92.4 %] pour Rotarix(®) et à 98.0 % ([88.3 ; 100.0]) pour Rotateq(®)) (cf. note 6) (avec des critères de jugement différents rendant toute comparaison impossible entre les 2 vaccins) ;
- lefficacité vaccinale vis-à-vis des hospitalisations dues à aux gastro-entérites à rotavirus a été estimée à 85.0 % [69.6 ; 93.5].pour Rotarix(®) et à 95.8 % [90.5 ; 98.2) pour Rotateq(®) (6) ;
- dans les essais cliniques, lefficacité a été démontrée contre les gastro-entérites dues à des rotavirus de sérotypes G1P[8], G3P[8] et G9P[8] (Rotarix(®)), et de sérotype G1P1[8], G2P[4], G3P1[8], G4P1[8] et G9P1[8](Rotateq(®)) (6) ;
- en terme de tolérance, les études ne suggèrent pas de risque accru dinvagination intestinale aiguë (IIA) qui avait été identifié avec Rotashield(®), cependant, en dépit de leur taille importante, elles demeurent dans lincapacité dexclure une élévation de ce risque. Ainsi, il faut noter que les intervalles de confiance observés (Rotarix(®) : - 0.32/10000 (95 % CI : - 2.91/10000 ; 2.18/10000), Rotateq(®) : 0.4/10000 (95 % CI : -2.4/10000, 3.2/10000) ne permettent pas dexclure la possibilité dun risque aussi grand que celui observé avec Rotashield(®) (1/10 000) (cf. note 7) (cf. note 8) ;
- à la demande de lagence européenne du médicament, dans le cadre dun plan de gestion de risque, chaque laboratoire sest engagé à suivre lincidence de survenue des IIA (PSURs, études..) après la mise sur le marché ;
- les vaccins peuvent être administrés simultanément avec différents vaccins pédiatriques utilisés en routine monovalents ou combinés, y compris les vaccins hexavalents (DTCa-HBV-IPV/Hib) : vaccin diphtérie-tétanos-coqueluche-acellulaire (DTCa), vaccin Haemophilus influenzae de type b (Hib), vaccin poliomyélitique inactivé (IPV), vaccin hépatite B (HBV) et vaccin pneumococcique conjugué ;
- les données disponibles (Rotarix(®)) ne suggèrent pas que lallaitement réduise la protection conférée par le vaccin contre les gastro-entérites à rotavirus ;
- des données limitées chez des nourrissons anciens prématurés indiquent que les vaccins rotavirus peuvent leur être donnés. Cependant le niveau de protection clinique obtenu nest pas connu ;
- la transmission des virus vaccinaux à des sujets contacts est possible. Ces vaccins doivent donc être administrés avec précaution chez les sujets en contact étroit avec des patients immunodéprimés.
Considérant dautre part :
Que les gastro-entérites aiguës à rotavirus ne constituent quune partie des gastro-entérites aiguës virales en France :
- dans les pays industrialisés, les diarrhées aiguës virales sont de loin les plus fréquentes ;
- les principaux virus responsables des gastro-entérites aiguës pédiatriques sont les rotavirus, les calicivirus ( Norovirus et Sapovirus), les astrovirus et les adénovirus ;
- les rotavirus sont responsables denviron un tiers des hospitalisations pour gastro-entérites aiguës virales.
Lamélioration possible des moyens actuels de lutte contre les gastro-entérites à rotavirus :
- le traitement est essentiellement symptomatique et repose avant tout sur les solutés de réhydratation orale (SRO) administrés précocement pour traiter la déshydratation et en prévenir les formes sévères ;
- les données disponibles en France montrent que lutilisation des SRO est insuffisante malgré les recommandations de lOMS.
Le rôle de lallaitement :
- le lait maternel protège le nourrisson contre linfection à rotavirus pendant la durée dun allaitement intégral, cependant le taux dallaitement en France est faible ;
- si la proportion des enfants allaités et la durée de lallaitement en France étaient égales à celle de la Norvège, où plus de 40 % des enfants sont allaités à lâge de 9 mois, on pourrait éviter 8000 cas de diarrhées à rotavirus et 1000 hospitalisations par an (cf. note 9) .
Lestimation de la létalité des gastro-entérites à rotavirus :
- une première étude spécifique de lInstitut de veille sanitaire a analysé les fichiers nationaux du PMSI et du Cépi-DC sur les décès denfants de moins de 3 ans pour les années 1997-2001, et a conduit à une estimation de 7 à 20 décès pas an liés à une gastro-entérite aiguë à rotavirus, soit en moyenne 13 à 14 décès par an (cf. note 10) .
Lenquête sur les décès par gastro-entérite aiguë :
- une deuxième étude spécifique qui portait sur la saison 2004/2005 réalisée par lInstitut de veille sanitaire na pas mis en évidence de décès qui soit dû à une infection à rotavirus fulminante et potentiellement seulement évitable par la vaccination comme en atteste la durée des délais entre le début des symptômes et le décès, supérieur à un jour et demi pour tous les enfants inclus dans létude.
Lévaluation coût-efficacité :
- une troisième étude, basée sur la modélisation de lhistoire naturelle de linfection à rotavirus en France, a été menée par lInstitut de veille sanitaire et une équipe du Centre Hospitalier de Tourcoing (59). Son objectif était de déterminer le rapport coût-efficacité de la vaccination anti-rotavirus chez des nourrissons ;
- selon les résultats de cette modélisation, en France, avec une couverture vaccinale de 75 %, le vaccin permettrait déviter 89 000 cas de diarrhée aiguë, 10 500 hospitalisations et 8 décès par an liés au rotavirus chez les enfants âgés de 0 à 3 ans. A150 euros pour lensemble des doses, le coût du programme avec vaccination, incluant le coût de prise en charge des cas non évités par la vaccination, serait de 95 millions deuros pour le système de santé. Il représenterait un surcoût annuel de 68 millions deuros par rapport aux dépenses actuellement effectuées pour la prise en charge des cas. Dans lanalyse de base, le coût serait de 6 500 Euro par hospitalisation évitée, de 299.000 Euro par année de vie gagnée, et de 138 000 Euro par année de vie gagnée ajustée sur la qualité. Lanalyse de sensibilité, réalisée afin de tenir compte de lincertitude entourant un certain nombre de données du modèle, fait varier le ratio coût-efficacité de cette stratégie de 64 000 à 212 000 Euro/ par année de vie gagnée ajustée sur la qualité ;
- linstauration dun programme de vaccination par les nouveaux vaccins contre le rotavirus en France aurait un impact important sur la morbidité sévère liée à ce virus. Cette stratégie apparaît toutefois peu coût-efficace, en comparaison avec les seuils généralement considérés, à moins de diminuer de façon importante le prix du vaccin.
Que le vaccin napportera pas dimmunité de groupe :
Le conseil supérieur dhygiène publique de France, section des maladies transmissibles, tout en prenant acte que le vaccin a démontré une bonne efficacité à titre individuel, constate au regard de lépidémiologie, que le mode de prise en charge en France des diarrhées de lenfant doit encore être amélioré.
De ce fait, le CSHPF recommande :
Dans un premier temps :
- de différer la recommandation de la vaccination anti-rotavirus systématique pour les nourrissons de moins de six mois ;
- de mettre en oeuvre des actions nécessaires à une prise en charge optimale des gastro-entérites aiguës, dont le financement devra être prévu, et qui pourra être intégrée le cas échéant dans un plan « maladies infectieuses » ;
- de mettre en oeuvre un programme de suivi de ces actions et une étude prospective de suivi de lévolution des pratiques concernant la prise en charge des gastro-entérites aiguës et la réhydratation orale ;
- dharmoniser les pratiques sur la réhydratation orale et la prise en charge dune gastro-entérite aiguë chez le nourrisson ;
- de diffuser ensuite ces recommandations de bonnes pratiques auprès des pédiatres, des médecins généralistes et des pharmaciens ;
- dinformer les parents et les professionnels soccupant de nourrissons sur la conduite à tenir en cas de diarrhée et sur comment mener à bien une réhydratation orale et une ré-alimentation dans les premières heures ;
- daméliorer laccueil et les circuits dans les services dUrgences et les conditions dhospitalisation afin de limiter le risque de transmission et les infections nosocomiales ;
- daméliorer les conditions daccueil et le temps dattente des nourrissons dans les salles dattente des médecins libéraux ;
- de développer la recherche, notamment sur les mesures complémentaires à la vaccination et les pratiques professionnelles en matière de prise en charge de la déshydratation ;
Dans un second temps :
De réévaluer cet avis après deux ans, temps nécessaire pour :
- mettre en oeuvre rapidement une évaluation précise des actions destinées à améliorer la prise en charge des gastro-entérites aiguës et la réhydratation orale des nourrissons. Ces actions devront être soutenues officiellement par la DGS, la SFP et le groupe de gastro-entérologie qui lui est affilié, les principaux groupes représentant les médecins généralistes ;
- avoir un recul suffisant sur les effets indésirables éventuels dune vaccination de masse telle quelle est proposée dans certains pays (Etats-Unis, Venezuela, Panama, Brésil et plus près de nous en Autriche) ;
- avoir des données sur lévolution de lécologie des rotavirus à la suite de la mise en place de la vaccination universelle ;
- mettre en place, en France, un réseau de surveillance opérationnel des invaginations intestinales aiguës et une surveillance virologique épidémiologique (détaillée par biologie moléculaire) des souches circulantes et de leur évolution annuelle.
Cet avis ne peut être diffusé que dans son intégralité, sans suppression, ni ajout.
NOTE (S) :
(1) Parashar UD, Gibson CJ., Bresee JS, Glass RI. Rotavirus and Severe Childhood Diarrhea. Emerg Infect Dis 2006 ; 12 : 304-306.
(2) Gorrell RJ et al. Homotypic and heterotypic serum neutralizing antibody response to rotavirus proteins following natural primary infection and reinfection in children. J Med Virol. 1999 ; 57 (2) : 204-11.
(3) Fourquet F., Desenclos J.C., Maurage C., Baron S.Le poids médico-économique des gastro-entérites aiguës de lenfant : léclairage du programme de médicalisation des systèmes dinformation (PMSI).Arch Pediatr 2003, 10 : 861-868.
(4) Gleizes O, Desselberger U, Tatochenko V, Rodrigo C, Salman, N Mezner Z, Giaquinto C, Grimprel E. Nosocomial Rotavirus Infection in European Countries : A Review of the Epidemiology, Severity and Economic Burden of Hospital-Acquired Rotavirus Disease. Pediat Infect Dis J. 2006. Suppl. 25 : S12-S21.
(5) Le schéma de vaccination comporte :
3 - soit 2 doses (Rotarix(®)). La première dose peut être administrée à partir de lâge de 6 semaines. Lintervalle entre les doses doit être au moins de 4 semaines. Le schéma de vaccination doit préférentiellement être administré avant lâge de 16 semaines, et doit être terminé avant lâge de 24 semaines ;
3 - soit 3 doses (Rotateq(®)) : La première dose peut être administrée à partir de lâge de 6 semaines et au plus tard à lâge de 12 semaines. Lintervalle entre chaque dose doit être dau moins 4 semaines. Les 3 doses doivent de préférence être administrées avant lâge de 20-22 semaines. Les 3 doses doivent être administrées avant lâge de 26 semaines.
(6) Les critères dévaluation étant distincts dans les études concernant chacun des deux vaccins, il ny a pas de comparaison possible.
(7) Peter G, Myers MG. Intussuspection, rotavirus, and oral vaccines : summary of a workshop. Pediatrics 2002 ; 110 (6) :e67.
(8) Cette limite est renforcée par lobservation que cest pendant une période limitée à 14 jours suivant la vaccination que le risque avait été mis en évidence pour Rotashield(®).
3 Or, dans les études menées avec Rotarix(®) et Rotateq(®), ce sont des périodes de 30 jours (Rotarix(®)) et de 42 jours (Rotateq(®)) suivant la vaccination qui ont été comparées. Dans ces conditions, il ne peut être exclu que laccroissement de la « fenêtre détude » hors de la période pendant laquelle le risque est véritablement augmenté puisse tendre à diluer le risque et favoriser une conclusion artificielle de similarité. Néanmoins, il na pas été observé de cas groupés dans les semaines suivant les injections
3 Le nombre dévénements observés pendant les 14 jours après la vaccination est trop faible pour tirer des conclusions solides (Rotarix(®) : 2/31673 et placebo 2/31552. (intervalle de confiance de la différence vaccin - placebo à 95 % [-1.7/10000 ; + 1.7/10000], Rotateq(®) : 1/34644 et 1/34630 placebo (intervalle de confiance de la différence vaccin - placebo à 95 % [- 1.4/10000 ; + 1.4/10000]). De plus, compte tenu du lien mis en évidence entre les IIA observées après administration de Rotashield(®) et lâge auquel les enfants recevaient leurs doses vaccinales, les deux laboratoires ont restreint, pour chacun des 2 vaccins (Rotarix(®) et Rotateq(®)), lâge de la vaccination. Il est possible que cela suffise à placer les enfants inclus dans ces vastes essais avant lâge classique de survenue de lIIA idiopathique. Dans ces conditions, ces données rassurantes ne peuvent pas être extrapolées à des enfants plus âgés que ceux pour lesquels lAMM a été octroyée (cf. schéma posologique). En pratique, il est indispensable de respecter le schéma vaccinal proposé
(9) Melliez H. Mortalité, morbidité et coût des infections à rotavirus en France. BEH no 35/2005 ; 175-176
(10) Estimation basse : 7 décès, estimation haute : 20 décès par an