Recherches impliquant la personne humaine

Les catégories de recherches

La loi n° 2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne humaine (dite loi Jardé), telle que modifiée par l’ordonnance n° 2016-800 du 16 juin 2016, distingue 3 catégories de recherches :

- les recherches mentionnées au 1° de l’article L. 1121-1 du Code de la santé publique : Ce sont les recherches qui comportent une intervention sur les personnes non dénuée de risques pour celles-ci. On compte parmi ces recherches, celles portant sur des médicaments, sur les autres produits de santé (mentionnés à l’article L. 5311-1), et aussi sur des recherches ne portant pas sur des produits de santé (par exemple recherches portant sur des denrées alimentaires).

Elles correspondent à ce qui était défini antérieurement comme « recherches biomédicales ». Elles ne peuvent être mises en œuvre qu’après autorisation de l’ANSM et avis favorable d’un CPP (article L. 1121-4 du CSP).

- les recherches mentionnées au 2° de l’article L. 1121-1 du Code de la santé publique : Ce sont des recherches à risques et contraintes minimes, qui sont définies par un arrêté du ministre chargé de la santé. Elles peuvent comporter l’utilisation de produits de santé, mais ceux-ci le sont alors dans les conditions habituelles d’utilisation. Elles peuvent comporter des actes peu invasifs (prélèvement veineux sanguins, imagerie non invasive…). Ainsi, une partie de ces recherches correspond à ce qui était antérieurement désigné comme « recherches visant à évaluer les soins courants ».

Elles ne peuvent être mises en œuvre qu’après avis favorable d’un CPP (article L. 1121-4 du CSP). L’autorisation de l’ANSM n’est pas requise.

- les recherches mentionnées au 3° de l’article L. 1121-1 du Code de la santé publique : Egalement désignées par les termes « recherches observationnelles » ou « non interventionnelles », elles entrent nouvellement dans le champ des dispositions législatives et réglementaires encadrant les recherches. Ce sont les recherches qui ne comportent aucun risque ni contrainte dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle. Ce peut être par exemple des observations portant sur l’observance des traitements, la tolérance d’un médicament après sa mise sur le marché, les pratiques d’un centre de soins comparé à un autre.

Ces recherches ne peuvent être mises en œuvre qu’après avis favorable d’un CPP (article L. 1121-4 du CSP). L’autorisation de l’ANSM n’est pas requise.

Les recherches portant sur des données rétrospectives (thèses sur dossiers médicaux par exemple) sont exclues de ce cadre car elles ne portent pas sur des personnes mais sur des données. Elles relèvent du seul avis de la CNIL, qui repose sur un avis préalable du CEREES (comité d’expertise pour les recherches, les études et les évaluations dans le domaine de la santé), ancien CCTIRS (Comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine de la santé). Pour toute information complémentaire concernant les démarches à effectuer, vous pouvez utilement vous adresser à la CNIL en consultant son site Internet à l’adresse suivante :
https://www.cnil.fr/professionnel

Comment obtenir un numéro d’enregistrement de ma recherche impliquant la personne humaine ?

- Pour l’ensemble des recherches, à l’exception des recherches interventionnelles portant sur les médicaments à usage humain.

Préalablement au dépôt du dossier de demande d’autorisation et/ou d’avis sur une recherche impliquant la personne humaine, les promoteurs doivent obtenir un numéro d’enregistrement de la recherche sur le site internet de l’ANSM. Ce numéro est destiné à identifier chaque recherche réalisée en France.

Ce numéro d’enregistrement est également dénommé « numéro ID-RCB ».

Pour ce faire, il convient de suivre la procédure décrite sur le site internet de l’ANSM dans la rubrique « Activités > Gérer les essais cliniques > Essais cliniques > Obtenir un numéro d’enregistrement » à l’adresse suivante : https://ictaxercb.ansm.sante.fr/Public/index.php.

Dans l’attente d’une mise à jour de l’interface de la page internet de l’ANSM, pour les recherches à risques et contraintes minimes et les recherches non interventionnelles, il convient de sélectionner le choix « Autres recherches biomédicales » dans le menu déroulant de la rubrique « Type RCB » (cf. ci-dessous)

- Pour les recherches interventionnelles portant sur les médicaments à usage humain.

Le dispositif reste inchangé : préalablement au dépôt d’une demande d’autorisation et d’avis sur une recherche interventionnelle portant sur un médicament à usage humain, les promoteurs doivent obtenir un numéro d’enregistrement de la recherche dans la base de données européenne des essais cliniques de médicaments à usage humain, dénommée EudraCT, établie par l’Agence européenne des médicaments.

Ce numéro, dénommé numéro EudraCT, est destiné à identifier chaque recherche conduite dans un ou plusieurs lieux de recherches situés sur le territoire de l’Union européenne.

Le tirage au sort du Comité de protection des personnes (CPP)

La loi dispose que le CPP compétent pour examiner un projet de recherche, préalablement à sa mise en œuvre, est désigné aléatoirement (article L. 1123-6 du CSP). La désignation aléatoire du CPP s’applique à tous les dossiers relevant de la compétence d’un CPP.

A compter du 2 juillet 2018, les échanges entre les promoteurs et les CPP sont désormais gérés par le système d’information des recherches impliquant la personne humaine (SI RIPH). Ce système d’information permet la simplification et la fluidité de la gestion des dossiers de recherches impliquant la personne humaine. Pour obtenir la désignation aléatoire d’un CPP, vous devrez vous connecter sur l’application SI RIPH à l’adresse suivante : https://cnriph.sante.gouv.fr/ et vous créer un compte.

- Une fois le compte activé, vous recevrez un email avec vos accès au service WEB et vous pourrez procéder à la création d’un dossier de recherche avec toutes ses pièces-jointes à soumettre pour avis à un CPP. Sur ce compte vous pourrez suivre également la totalité de vos dossiers de recherche déposés sur le site.

- Pour tout projet de recherche, il vous sera aussi demandé de fournir le N° unique d’enregistrement de la recherche (N° EUDRACT pour les recherches interventionnelles portant sur un médicament, ou N° ID-RCB fourni par l’ANSM pour toutes les autres recherches), ainsi que l’intitulé de la recherche.

- Vous soumettrez votre dossier de recherche au tirage au sort une fois que vous aurez déposé toutes les pièces constitutives du dossier (se reporter aux arrêtés fixant le contenu et les modalités de présentation du dossier de demande d’avis).

- Après avoir cliqué sur le bouton « tirage au sort », vous recevrez un message électronique vous indiquant le CPP tiré au sort. Le SI RIPH sera l’interface pour communiquer avec le CPP désigné.

- Vous ne pouvez demander la désignation d’un CPP qu’une seule fois par projet de recherche.

- Les demandes de modifications substantielles ultérieures sont adressées au CPP ayant statué sur le projet initial toujours par l’interface du SI RIPH.

- Les demandes de réexamen de votre projet ou de modifications substantielles de votre projet par un autre CPP, suite à un avis défavorable du CP seront également déposées sur cette interface.

- Les modalités pratiques d’utilisation du SI RIPH sont décrites dans le guide ci-dessous auquel il vous est demandé de vous référer.

pdf SI RIPH : rôle promoteur ou mandataire et processus Téléchargement (729.1 ko)
L’inscription des volontaires au fichier national défini à l’article l. 1121-16 du code de la santé publique dit « fichier VRB » s’effectue toujours sur le site : https://vrb.sante.gouv.fr

Quelles sont les mesures introduites dans la réglementation suite à « l’accident de Rennes » de janvier 2016 ?

Il s’agit de mesures spécifiques ayant pour objet de renforcer la protection des personnes et notamment des volontaires sains se prêtant à des essais correspondant à une première administration ou utilisation chez l’homme d’un médicament ou d’un autre produit de santé.

- Concernant les autorisations de lieux de recherches(articles L. 1121-13 et R. 1121-13 du CSP), délivrées par les Agences régionales de santé (ARS), celles-ci sont valables pour :


  • une durée de 3 ans pour les lieux où se dérouleraient des essais de première administration à l’homme d’un médicament,
  • une durée de 7 ans dans les autres cas.

    - Concernant les notifications relatives à la vigilance des essais :
  • Quelles sont les dispositions nouvelles en matière de notification de cas ?

    A) Délai de déclaration des effets indésirables :

    Pour les recherches portant sur les médicaments, les dispositifs médicaux et les recherches ne portant pas sur un produit de santé, le promoteur notifie les effets indésirables graves inattendus qui entraînent la mort ou la mise en danger de la vie sans délai.

    B) Des dispositions particulières ont été introduites concernant les essais portant sur le médicament menés chez des volontaires sains (quelle que soit la phase de l’essai) (article R. 1123-54 du CSP).

    Ainsi, pour ces essais, les promoteurs déclarent :
  • les événements indésirables graves, ainsi que les effets indésirables graves attendus et inattendus (à savoir tout événement et effet indésirable qui entraîne la mort, met en danger la vie de la personne qui se prête à la recherche, nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l’hospitalisation, provoque une incapacité ou un handicap importants ou durables, ou bien se traduit par une anomalie ou une malformation congénitale, et quelle que soit la dose administrée) ;
  • à l’ANSM ;
  • sans délai.

    S’agissant d’une disposition issue de la réglementation française, celle-ci s’applique aux cas survenus sur le territoire français. Toutefois, le promoteur peut également notifier à l’ANSM les cas survenus dans l’essai à l’étranger.
  • Quelles sont les dispositions nouvelles en matière de faits nouveaux ?

    Quelle est la nouvelle définition ?

    Il s’agit de « toute nouvelle donnée pouvant conduire à une réévaluation du rapport des bénéfices et des risques de la recherche ou du produit objet de la recherche, à des modifications dans l’utilisation de ce produit, dans la conduite de la recherche, ou des documents relatifs à la recherche, ou à suspendre ou interrompre ou modifier le protocole de la recherche ou des recherches similaires. […] ».

    En sus, pour les essais portant sur la 1ère administration ou utilisation d’un produit de santé chez un volontaire sain, tout effet indésirable grave est constitutif d’un fait nouveau.

    A quels essais s’applique-t-elle ?

    La définition du fait nouveau ci-dessous s’applique à l’ensemble des recherches :
  • qu’elles portent sur un produit de santé mentionné à l’article L. 5311-1 du CSP (médicaments et autres produits de santé) ou qu’elle ne porte pas sur un produit de santé (essai « hors produit de santé »),
  • qu’il s’agisse ou non de la 1ère administration ou utilisation du produit chez l’homme,
  • qu’elle soit menée chez des volontaires sains ou des volontaires malades.

    Que faire en cas de survenue d’un fait nouveau ?

    Lorsqu’un tel fait nouveau survient :
  • dans le cadre d’une recherche menée chez des volontaires sains, le promoteur en informe sans délai l’ANSM, le CPP et le directeur général de l’ARS et, le cas échéant des mesures prises (pour les autres catégories de recherche, seuls l’ANSM et le CPP sont informés) ;
  • dans le cadre d’une recherche menée chez des volontaires sains de première administration ou utilisation d’un produit de santé mentionné à l’article L. 5311-1 du CSP, le promoteur :
    1° suspend l’administration ou l’utilisation du produit chez les personnes participant à la recherche dans l’attente de l’adoption de mesures définitives ;
    2° prend les mesures de sécurité urgentes appropriées ;
    3° informe sans délai l’autorité compétente et le comité de protection des personnes.

    La survenue d’un effet indésirable grave chez un volontaire sain à l’étranger constitue-t-il un fait nouveau au sens de la réglementation française ?

    Au regard de la définition figurant ci-dessus, la survenue d’un effet indésirable grave chez d’un volontaire dans le cadre d’une recherche réalisée à l’étranger sur des volontaires sains est constitutif d’un fait nouveau, dès lors que l’essai réalisé en France est également mené chez des volontaires sains.

    Un fait nouveau survenu en France entraîne-t-il la suspension de l’utilisation du même produit dans des essais réalisés à l’étranger ?

    La loi Française n’est applicable qu’en France. Toutefois, il appartient aux promoteurs de tirer toutes les conséquences des données nouvelles recueillis au regard de l’ensemble des essais dont ils ont en charge la promotion.

Faut-il s’acquitter d’une taxe ?

Aucune taxe n’est à verser.

Qualification des recherches

- Ma recherche est-elle une recherche impliquant la personne humaine ?
Oui si votre recherche est réalisée sur des personnes et qu’elle a pour objectif de développer les connaissances biologiques ou médicales.

- Si ma recherche porte exclusivement sur des données déjà recueillies, est-ce une recherche impliquant la personne humaine ?
Non. Si votre recherche porte uniquement sur des données déjà recueillies, votre recherche n’est pas une recherche impliquant la personne humaine. Dans cette hypothèse vous devez saisir le Health Data Hub.

- Si ma recherche consiste en un recueil de données prospectif, est-ce une recherche impliquant la personne humaine ?
Si votre recherche consiste en l’analyse de données recueillies dans le cadre du soin et conformément au soin alors votre recherche n’est pas une recherche impliquant la personne humaine. En revanche, si votre recherche nécessite le recueil de données spécifiques nécessaires pour la recherche et qu’elle a pour objectif de développer les connaissances biologiques ou médicales alors votre recherche est une recherche impliquant la personne humaine.

- Est-il possible légalement de réaliser une recherche mentionnée au 2° ou au 3° de l’article L.1121-1 du code de la santé publique sur des personnes ne présentant aucune affection ?

Oui, les personnes ne présentant aucune affection peuvent participer à des recherches impliquant la personne humaine que cette recherche soit une recherche mentionnée au 1°, 2° ou 3de l’article L1121-1 du Code de la santé publique.

Documents à transmettre au comité de protection des personnes

Ma recherche est une recherche non interventionnelle (c’est à dire mentionnée au 3° de l’article L.1121-1), quels documents dois-je transmettre au comité de protection des personnes ?

Si votre recherche porte sur un produit de santé et comporte d’autres interventions que des entretiens et questionnaires, vous devez transmettre au CPP les documents mentionnés dans l’arrêté du 2 décembre 2016 modifié à savoir :
- le protocole de la recherche tel que défini à l’article R. 1123-20 du code de la santé publique, daté et comportant un numéro de version,
- le résumé du protocole rédigé en français daté et comportant un numéro de version,
- le document d’information destiné aux personnes qui se prêtent à la recherche prévu à l’article L. 1122-1 du code de la santé publique, rédigé en français,
- le cahier d’observation de l’étude et/ou questionnaires,
- le cas échéant un document attestant que l’étude a été demandée par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, la Haute Autorité de santé, le ministère chargé de la santé ou l’Agence européenne des médicaments,
- la liste des investigateurs, les curriculum vitae du ou des investigateurs (investigateur principal de chaque site),
- la description de l’utilisation (exclusive ou non) le cas échéant, de données extraites de systèmes d’information existants ou de bases d’étude déjà réalisées,
- l’origine et nature des données nominatives recueillies, le cas échéant ; la justification du recours à celles-ci ; le mode de circulation des données, les destinataires des données personnelles traitées ; la durée de conservation des données ; le cas échéant le transfert de données en dehors de l’UE,
- le cas échéant, la déclaration de conformité à une méthodologie homologuée de référence par la commission nationale de l’informatique et des libertés.

Si votre recherche porte sur un produit de santé (produit mentionné à l’article L.5311-1 du code de la santé publique) et ne comporte que des entretiens et questionnaires, vous devez uniquement transmettre au CPP : un résumé du protocole conformément à l’arrêté du 21 décembre 2018 fixant le format du résumé du protocole d’une recherche impliquant la personne humaine mentionnée au 3° de l’article L. 1121-1 du code de la santé publique ne comportant que des questionnaires ou des entretiens ; une attestation sur l’honneur de ce que vous respectez les obligations législatives et réglementaires applicables aux recherches impliquant la personne humaine ; une déclaration de conformité à une méthodologie homologuée de référence.

Si votre recherche ne porte pas sur un produit de santé (produit mentionné à l’article L.5311-1 du code de la santé publique), vous devez uniquement transmettre au CPP : un questionnaire d’auto-évaluation conformément à l’arrêté du 3 juillet 2020 fixant le format du questionnaire d’auto-évaluation mentionné au II de l’article 17 de l’ordonnance du 22 avril 2020 portant diverses mesures prises pour faire face à l’épidémie de covid-19, un document attestant que la recherche est conçue et réalisée conformément aux dispositions du titre II du livre Ier de la première partie du code de la santé publique ; une déclaration attestant la conformité des traitements de données ayant pour finalité la réalisation de la recherche à une méthodologie de référence homologuée par la Commission nationale de l’informatique et des libertés en application de l’article 73 de la loi du 6 janvier 1978 susvisée

Collections d’échantillons biologiques

Quand dois-je solliciter l’avis d’un comité de protection des personnes en matière d’échantillons biologiques ?

Les comités de protection des personnes ne se prononcent sur les collections d’échantillons biologiques que si :

- La collection est constituée dans le cadre d’une recherche impliquant la personne humaine (article L.1123-7 du code de la santé publique) ;
- Le promoteur souhaite déroger à l’obligation d’information dans le cadre d’un changement substantiel de finalité d’une collection déjà constituée (article L.1211-2 du code de la santé publique).

Dispositions transitoires

Je souhaite soumettre une demande de modification substantielle sur ma recherche qui a été soumise au CCTIRS avant le 16 novembre 2016, à qui dois-je m’adresser ?

Dans cette hypothèse vous devez vous adresser à la CNIL. C’est la CNIL qui est compétente pour statuer sur les demandes de modifications substantielles portant sur des dossiers antérieurement soumis au CCTIRS.

Sécurité sociale

Un bénéficiaire de l’aide médicale d’Etat (AME) est-il visé par l’article L. 1121-8-1 et peut-il participer à une recherche mentionnée au 1° ou au 2° de l’article L.1121-1 du code de la santé publique ?

Un bénéficiaire de l’AME n’est ni assuré ni bénéficiaire d’un régime d’assurance maladie français. Il ne peut donc pas participer à une recherche mentionnée au 1° ou au 2° de l’article L.1121-1 du code de la santé publique sauf si le comité de protection des personnes l’autorise car :
- L’importance du bénéfice escompté pour le participant est de nature à justifier le risque prévisible encouru ;
- La recherche se justifie au regard du bénéfice escompté pour d’autres personnes se trouvant dans la même situation juridique. Dans ce cas, le risque prévisible et les contraintes que comporte la recherche doivent présenter un caractère minime.

Un ressortissant communautaire peut-il participer à une recherche mentionnée au 1° ou au 2° de l’article L.1121-1 du code de la santé publique ?

Plusieurs situations peuvent se présenter. Les plus fréquentes sont exposées ci-dessous :

- La personne, quelle que soit sa nationalité (communautaire ou non), est assurée d’un régime d’un autre Etat membre de l’UE-EEE-Suisse entrant dans le champ d’application des règlements (CEE) n°1408/71 et 574/72 de coordination des systèmes de sécurité sociale :

Si elle réside hors de France, pour participer à une recherche mentionnée au 1° ou au 2° du code de la santé publique sur notre territoire, la personne doit disposer d’un document communautaire attestant qu’elle y est expressément autorisée par son Etat d’affiliation, qui accepte ainsi de prendre en charge les frais exposés dans le cadre de cette recherche (formulaire E 112).

Si elle réside en France, la personne est, en général, affiliée à une caisse française et bénéficie sur notre territoire des prestations de l’assurance maladie pour le compte de son Etat d’affiliation, comme si elle était assurée d’un régime français. Elle peut, dans cette situation, participer à une telle recherche sans autorisation préalable de son Etat d’affiliation.

- Un ressortissant communautaire non assuré d’un régime d’un Etat membre visé par les règlements de coordination précités ne peut en aucun cas bénéficier des prestations servies par l’assurance maladie française et ne peut donc pas participer à une telle recherche.

Un ressortissant d’un Etat tiers à la communauté européenne peut-il participer à une recherche mentionnée au 1° ou au 2° de l’article L.1121-1 du code de la santé publique ?

Plusieurs situations peuvent également se présenter :

- Un ressortissant d’un Etat tiers à la Communauté européenne, qui peut prétendre au bénéfice d’une convention bilatérale de sécurité sociale passée entre son pays et la France prévoyant le service des prestations en nature de l’assurance maladie française, peut participer à une telle recherche, dans les conditions prévues par la convention.

- Un ressortissant d’un Etat tiers à la Communauté européenne qui ne peut prétendre au bénéfice d’une telle convention et qui n’est pas non plus assuré d’un régime d’un autre Etat membre de l’UE-EEE-Suisse (cf. situation 2), ne peut pas participer à une telle recherche.

Demandes d’informations complémentaires par un comité de protection des personnes

Un comité de protection des personnes peut-il demander à plusieurs reprises des informations complémentaires ou des modifications d’un projet de recherche ?

Un comité de protection des personnes ne peut formuler qu’une seule demande d’informations complémentaires qu’il estime nécessaire à l’examen du dossier. En revanche, il peut demander de manière itérative une modification du projet portant sur un ou plusieurs points. Dans les deux cas, le délai de réponse du comité de protection des personnes est de soixante jours. Ce délai est suspendu jusqu’à ce que le promoteur fournisse les éléments complémentaires demandés ou un projet modifié.

Demande de second examen

Mon projet de recherche a fait l’objet d’un avis défavorable d’un comité de protection des personnes et un nouveau comité m’a été désigné. Quels sont les documents à transmettre à ce nouveau comité ?

Vous devez transmettre à ce second comité le dossier initial soumis au 1er CPP (tel qu’issu, le cas échéant, de la demande d’information complémentaire et des demandes de modifications demandées par le 1er CPP) et le cas échéant tout document susceptible de répondre aux objections motivées du premier comité.
Le second comité de protection des personnes se prononcera au regard de l’ensemble de ces éléments.

Autorisations de lieux

Dans quel cas dois-je demander une autorisation de lieux de recherche ?

Vous devez faire une demande d’autorisation de lieux de recherche si :
- les recherches réalisées dans le lieu consistent en une première administration à l’homme d’un médicament ;
- les recherches ne sont pas réalisées dans des lieux de soins ;
- les recherches sont réalisées dans un lieu de soin mais nécessitent des actes autres que ceux réalisés usuellement dans ce lieu dans le cadre de son activité ;
- les recherches sont réalisées dans un lieu de soin mais sur des personnes présentant une condition clinique distincte de celle pour laquelle le service a compétence.

Brexit

Par une communication en date du 7 mai 2020 (jointe à cette lettre), la commission européenne précise à l’attention des pays membres plusieurs conséquences du Brexit sur l’activité des CPP :

- Les promoteurs établis au Royaume-Uni et réalisant un essai clinique dans l’UE doivent veiller, pour poursuivre leurs essais cliniques dans un Etat membre, à s’établir dans l’UE ou à désigner un représentant légal établi dans l’UE
- Le changement de promoteur ou de représentant légal du promoteur est une modification substantielle qui doit être soumise à l’ANSM et aux CPP.
Ces dispositions s’appliqueront à l’issue de la période de transition du Royaume-Uni, prenant fin le 31 décembre 2020